Cell Host & Microbe | 袁勇团队肠道唾液乳杆菌及其代谢物ILA介导食管癌免疫治疗耐药的新机制

食管鳞状细胞癌（ESCC）作为全球范围内高发的消化道恶性肿瘤，其治疗现状面临巨大挑战，尤其在东亚地区发病率居高不下。尽管以 anti-PD1 为核心的新辅助免疫治疗已成为局部晚期 ESCC 的临床一线选择，但目前仅有约 20% 的患者能实现病理完全缓解（pCR），免疫耐药成为制约疗效的关键瓶颈。近年来，肠道菌群被证实能够通过代谢产物和信号分子调节宿主免疫系统，进而干预肿瘤微环境及免疫治疗疗效。然而，在食管鳞癌这一特定癌种中，究竟是哪些微生物及其代谢产物主导了耐药机制，此前仍缺乏系统性的临床证据和深度机制认识。

针对这一临床痛点，2026年3月24日，四川大学华西医院胸外科袁勇教授团队联合魏霞蔚教授、郭安源教授、杜丹研究员和丁振宇教授等多学科团队，在Cell Host & Microbe在线刊发了题为Gut microbiota-derived indole-3-lactic acid suppresses anti-PD1 efficacy in esophageal squamous cell carcinoma的研究论文。研究团队首先通过对 122 份 ESCC 患者的纵向粪便样本进行 16S rDNA 和宏基因组测序分析，系统绘制了患者在治疗过程中的菌群动态图谱。研究发现，治疗无应答（NR）患者的肠道微生物多样性显著低于应答（R）组，且唾液乳杆菌（Ligilactobacillus salivarius）在耐药患者肠道中表现出显著且持续的富集。

为了从功能层面验证该发现，研究者建立了人源化菌群移植（FMT）和原位 ESCC 小鼠模型，证实定植来自 NR 组患者的菌群或直接给予唾液乳杆菌灌胃，均会导致肿瘤对 anti-PD1 治疗产生明显的耐药性。这一过程具有高度的免疫特异性，因为唾液乳杆菌并不会改变临床常用化疗药的治疗效果。随后，通过非靶向和色氨酸代谢途径的靶向代谢组学分析，研究锁定了一种关键的菌源代谢产物——吲哚-3-乳酸（Indole-3-lactic acid,ILA）。实验证实，唾液乳杆菌能够高效产生 ILA，且在耐药患者的肠道和血清中 ILA 水平显著升高。

在机制探索方面，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，研究者在肿瘤微环境中解析了这一代谢产物的作用靶点。研究发现，ILA 能够诱导一类具有高抗肿瘤潜力的细胞——NKG7+ CD8+ 祖样耗竭 T 细胞（Tpex）发生向终末耗竭状态的转化。分子机制研究表明，ILA 结合并激活了 T 细胞上的芳香烃受体（AhR），进而抑制了NF-kB信号通路。值得注意的是，通过对 TCGA 数据库的深入挖掘，研究团队发现AhR在食管癌组织中的表达水平位居所有肿瘤类型之首，这一发现解释了血液循环中的菌源代谢物 ILA 表现出的强烈“趋食管”特异性。这一通路受抑直接导致了 NKG7+ CD8+ T 细胞的效应分子（如 GZMB、PRF1、IFN-gamma）表达水平下降，丧失了杀伤肿瘤的能力。而在体外和体内模型中，通过药理激活 NF-kB 通路则能有效逆转这种由 ILA 诱发的免疫耐药。

最后，该研究在两个独立的临床验证队列中证实了 L. salivarius - ILA - NKG7+ CD8+ Tpex 轴线的临床转化价值。结果显示，肠道唾液乳杆菌的丰度在预测 ESCC 患者免疫治疗反应方面表现出极高的准确性（AUC 达到 0.830），显著优于临床常用的 PD-L1 表达检测（AUC 0.580）。此外，唾液乳杆菌丰度和 ILA 水平还是患者总生存期（OS）的独立预测因子。这一工作不仅从多组学维度阐明了肠道菌群介导食管癌免疫逃逸的新路径，也为未来开发基于菌群精准调节、代谢干预或免疫增强的个体化治疗策略提供了重要理论支撑。

综上所述，该研究突破性地揭示了肠道特定共生菌及其代谢产物 ILA 驱动ESCC浸润 T 细胞发生终末耗竭的核心机制。研究成果不仅系统阐明了 L. salivarius - ILA - NKG7+ CD8+ Tpex 这一新型调控轴线在ESCC免疫逃逸中的关键作用，更揭示了其作为ESCC临床预测标志物及治疗靶点的巨大潜力。这一发现为破解食管癌免疫耐药难题提供了全新的视角，也为未来开发基于微生态干预的精准免疫治疗策略奠定了坚实基础。

唾液乳杆菌及其代谢产物ILA影响ESCC免疫治疗疗效的机制示意图，来自原文 图6O

四川大学华西医院胸外科袁勇教授、国家老年疾病临床医学研究中心魏霞蔚教授、生物医学大数据中心郭安源教授、前沿医学中心杜丹研究员和生物治疗科丁振宇教授为本文的共同通讯作者。周建丰、曾筱茜、孙隽、杨玉赏、王健和肖鑫为本文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.02.019

制版人： 十一

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