Cell子刊：四川大学揭示肠道细菌导致食管癌免疫治疗耐药的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种高侵袭性恶性肿瘤，抗 PD-1 免疫疗法的疗效在患者个体间存在差异，这可能受到肠道微生物群的影响。

2026 年 3 月 24 日，四川大学华西医院袁勇、魏霞蔚、郭安源、杜丹、丁振宇作为共同通讯作者（周建丰、曾筱茜、孙隽、杨玉赏、王建、肖鑫为论文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上发表了题为：Gut microbiota-derived indole-3-lactic acid suppresses anti-PD-1 efficacy in esophageal squamous cell carcinoma 的研究论文。

该研究发现，肠道微生物唾液乳酸杆菌（L. salivarius）的代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）AhR/NF-κB 信号轴抑制 T 细胞免疫，从而导致食管鳞状细胞癌（ESCC）的免疫治疗耐药。这些发现为克服食管鳞状细胞癌的免疫治疗耐药提供了潜在新策略。

在这项最新研究中，研究团队分析了 122 份接受新辅助免疫治疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的粪便样本，发现在治疗无应答者存在显著的唾液乳酸杆菌（L. salivarius）富集。人源化微生物组、原位 ESCC 小鼠模型和单细胞 RNA 测序证实，唾液乳酸杆菌产生的吲哚-3-乳酸（ILA）抑制了肿瘤浸润的 NKG7⁺ CD8⁺ Tpex 细胞，促进其终末耗竭，从而削弱了抗肿瘤免疫力。而 ILA 缺陷的唾液乳酸杆菌菌株消除了 ILA 的产生和免疫治疗抵抗。体外实验表明，ILA 靶向芳香烃受体（AhR）并下调 Tpex 细胞中的核 NF-κB 信号通路。药理性激活 NF-κB 可恢复 Tpex 细胞功能并逆转免疫治疗耐药性。研究团队进一步在两个验证队列中证实了唾液乳酸杆菌-ILA-NKG7⁺ CD8⁺ Tpex 信号轴是 ESCC 患者的一种耐药机制。

该研究的核心发现：

• 肠道微生物唾液乳酸杆菌（L. salivarius）可诱导食管癌对抗 PD-1 治疗产生耐药；

• 细菌来源的吲哚-3-乳酸（ILA）促使 NKG7⁺ CD8⁺ Tpex 细胞终末耗竭；

• ILA 通过 AhR/NF-κB 信号轴抑制 T 细胞免疫；

• 唾液乳酸杆菌-ILA 信号轴提供了增强免疫疗法的新靶点。

总的来说，这些发现揭示了唾液乳酸杆菌（L. salivarius）及其来源的吲哚-3-乳酸（ILA）是肿瘤微环境（TME）的关键调控因子，为克服食管鳞状细胞癌（ESCC）的免疫治疗耐药提供了潜在策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00087-9