首个环状RNA肿瘤疫苗TI-0093启动临床，为HPV16阳性患者开辟希望

近年来，肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后的又一重要治疗手段。其核心原理在于激活患者自身免疫系统，使其能够识别并清除肿瘤细胞。在这一领域，治疗性肿瘤疫苗通过向免疫系统递送肿瘤特异性抗原，诱导产生针对癌细胞的精准免疫应答，正逐步从基础研究走向临床应用。

2025年11月，中国生物制药企业圆因生物宣布，其自主研发的环状RNA肿瘤疫苗TI-0093已顺利完成I期临床试验首例受试者给药，标志着全球首个进入肿瘤治疗领域临床阶段的环状RNA药物正式启航，为HPV16阳性的晚期复发或转移性实体瘤患者带来全新的治疗选择。

无声的杀手——HPV16相关癌症的严峻挑战

病毒的潜伏：从感染到癌症

人乳头瘤病毒（HPV）是一种常见的无包膜双链DNA病毒，通过破损的皮肤或黏膜传播，全球数百万人受其影响。在众多HPV类型中，高危型HPV的持续感染是导致多种癌症的主要原因，包括宫颈癌、头颈癌、肛门癌、阴道癌、外阴癌和阴茎癌。

HPV16是其中最危险的一种类型。据世界卫生组织统计，2019年HPV导致全球约62万例女性和7万例男性癌症病例。在HPV阳性头颈癌中，HPV16的占比高达91.2%；在宫颈癌中，这一比例为52.9%。

HPV的致癌机制主要涉及其早期蛋白E6和E7。这两种蛋白会分别降解和失活人体内两种重要的肿瘤抑制蛋白——p53和pRb，从而破坏细胞周期控制，阻止细胞凋亡，促进无控制的细胞生长。E6靶向肿瘤抑制蛋白p53使其降解，而E7则与视网膜母细胞瘤蛋白结合，解除细胞周期阻滞，这两者共同作用，最终导致细胞恶性转化。

现有治疗的局限：预防性疫苗不能治疗疾病

虽然预防性HPV疫苗（如Gardasil和Cervarix）自2006年问世以来，在预防新感染方面取得了巨大成功，但它们存在几个重要局限：

首先，预防性疫苗对已存在的感染没有治疗作用。如果一个人已经感染了HPV或已经发展为癌前病变甚至癌症，这些疫苗无法清除病毒或治疗疾病。

其次，疫苗的可及性受年龄和性别限制。全球约三分之一15岁以上的男性感染了至少一种HPV类型，其中五分之一感染了致癌型HPV，这表明HPV感染在男性中更为普遍。

对于已经发展为晚期复发或转移性癌症的患者，目前的标准治疗（手术、放疗、化疗和免疫检查点抑制剂）效果有限。例如，在复发性或转移性头颈鳞癌患者中，单独使用帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）的治疗响应率仅为19% 。

TI-0093——免疫系统的“精准教官”

环状RNA：新一代药物研发的核心方向

TI-0093注射液是由圆因生物开发的一款基于环状RNA技术的治疗性肿瘤疫苗，属于治疗用生物制品。与传统的线性mRNA不同，环状RNA具有闭合环状结构，无游离末端，因此不易被核酸外切酶降解，稳定性更高。此外，其生产原辅料简单，无需核苷酸修饰及5‘-端加帽、3’-端加尾等复杂工艺，这些独特优势使其成为新一代RNA药物的核心研发方向。

精准设计：针对HPV16的“通缉令”

TI-0093的设计充分体现了精准医学的理念。它采用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，包裹编码经突变和免疫增强修饰的HPV16 E7和E6抗原的环状RNA 。

为什么选择E6和E7作为靶点？因为这两个蛋白是HPV16致癌的关键驱动因子，且在癌细胞中持续表达，而在正常细胞中不表达。因此，它们成为免疫系统识别癌细胞的理想标志物，就像犯罪分子特有的纹身，让免疫细胞能够准确识别并攻击“敌人”。

作用机制：训练免疫系统，形成“包围圈”

TI-0093通过肌肉注射给药后，LNP载体将环状RNA递送到细胞内，随后这些RNA开始编码经过免疫优化设计的抗原。这一过程极大地提高了抗原呈递效率，能够迅速启动并高效扩增抗原特异性CD8+T细胞，同时实现肿瘤局部活跃的免疫浸润，形成强大的“免疫包围圈”。

从实验室到临床——TI-0093疫苗令人振奋的数据

临床前研究：小鼠模型中的肿瘤完全消退

2026年1月国际知名期刊《J Exp Clin Cancer Res》刊登了TI-0093疫苗的临床前研究成果，展示了该疫苗卓越的抗肿瘤潜力。

图源《J Exp Clin Cancer Res》官网

在C57BL/6小鼠模型中，研究团队使用circRNAE7E6（TI-0093的临床前版本）进行免疫干预。结果显示，该疫苗可剂量依赖性诱导脾细胞产生抗原特异性IFNγ，显著提升外周血中HPV16 E7特异性CD8+T细胞占比，并增强抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞中关键效应分子的表达，如IFN-γ、穿孔素和颗粒酶B。

更令人振奋的是治疗性复发模型的数据：接受circRNAE7E6疫苗干预的10只小鼠，均在21天内实现肿瘤完全消退。为验证长期保护效果，研究团队于第30天对这些“治愈”的小鼠再次接种更多的肿瘤细胞，随访至第58天，所有小鼠均持续维持无瘤状态，与对照组肿瘤持续进展形成鲜明对比。

这表明，TI-0093不仅能快速高效抑制肿瘤生长，还能诱导形成长效免疫记忆，具备治疗HPV16相关癌症及预防肿瘤复发的潜在价值。

临床试验进展：全球首个环状RNA肿瘤疫苗进入人体试验

2025年6月6日，据国家药品监督管理局药品审评中心官网公示，圆因生物环状RNA药物TI-0093注射液临床试验申请获得受理。同年11月，该药物在同济大学附属东方医院顺利完成I期临床试验首例受试者给药，正式开启了人体试验阶段。

截图源自CDE官网

这项I期临床试验旨在评估TI-0093注射液在HPV16阳性晚期复发或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、特异性T细胞免疫应答和抗肿瘤初步疗效，计划入组12名参与者。

治疗方案包括五次肌肉注射，在大约六周内完成，其中第一个月对监测任何副作用尤为重要。医生将仔细跟踪患者对不同剂量水平的反应，以找到安全有效的最佳剂量。

同类疫苗的临床证据：治疗性HPV疫苗的潜力

虽然TI-0093是首个进入临床阶段的环状RNA肿瘤疫苗，但其他类型治疗性HPV疫苗的研究结果也为其前景提供了有力支持。

一项针对HPV16阳性高级别宫颈上皮内瘤变的II期试验显示，使用治疗性疫苗Vvax001（一种编码HPV16 E6和E7的辛德比斯病毒疫苗）治疗后，94%（17/18）的患者病变体积明显缩小，50%（9/18）的患者实现组织病理学完全缓解（病变消化为CIN1或无异型增生），63%（10/16）的患者实现HPV16清除。中位无病生存期达20个月，最长30个月，且未观察到严重不良事件。

另一项DNA疫苗VB10.16与免疫检查点抑制剂联合使用的试验表明，这种组合策略可能进一步提高疗效。在复发性或转移性宫颈癌的II期试验中，VB10.16联合atezolizumab显示出良好的安全性和有希望的疗效。研究人员观察到，VB10.16单药治疗后，PD-L1表达上调，表明该疫苗可能使肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂治疗更敏感。

如果患者正在面临HPV16阳性头颈鳞癌或宫颈癌的困境，且基因检测结果符合要求，那么TI-0093或许是一个不容错过的机会。

主要入选标准包括：

• 年龄：18~75岁，性别不限；
• 病理类型：经组织学或细胞学确诊的，不可手术切除的晚期复发/转移性实体瘤（优先头颈鳞状细胞癌、宫颈癌等HPV16阳性恶性肿瘤）。
• 基因状态：肿瘤组织HPV16 DNA检测结果阳性（可接受知情后盲筛）。
• 治疗阶段：标准治疗失败、标准治疗不适用、或现阶段无标准治疗。
• 病灶情况：根据RECIST 1.1标准，至少有一处可测量病灶
• 身体状况：ECOG体能状态评分为0或1分。
• 
  

重点排除标准：

• 有HPV相关肿瘤治疗性疫苗用药史
• 首次给药前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗

患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。大家可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。

希望的曙光

TI-0093作为全球首个进入临床阶段的环状RNA肿瘤疫苗，代表了肿瘤治疗领域的重大突破。通过精准靶向HPV16 E6和E7蛋白，训练免疫系统识别并攻击癌细胞，这一创新疗法为那些传统治疗失败的晚期患者提供了新的希望。

虽然道路仍然漫长，但每一步进展都在照亮前行的路。对于正在与HPV16阳性癌症斗争的患者和家属来说，这些创新疗法的出现，意味着即便在看似绝望的境地，希望依然存在。如果您或您的家人正面临HPV16阳性头颈鳞癌或宫颈癌的挑战，不妨主动咨询无癌家园医学部，了解TI-0093疫苗的入组机会——抓住新疗法的机遇，或许就是抓住生命的转机。

本文为无癌家园原创