PNAS | 安徽医科大学孟晓明/王杰/王文斌发现RNA修饰加剧肾损伤的新机制

急性肾损伤是一种临床常见且凶险的综合征，不仅死亡率高，幸存者还可能面临肾功能长期受损的风险。炎症是驱动急性肾损伤进展的关键因素，然而，其背后的分子调控网络仍有诸多未知。近年来，RNA修饰作为生命科学的“暗物质”逐渐被揭开面纱，其中，5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰在多种疾病中的作用备受关注。但是，这种化学修饰究竟如何在肾脏炎症中发挥作用，此前研究尚属空白，这使得科学家难以开发出精准的靶向治疗策略。

2026年3月23日，安徽医科大学孟晓明教授、王杰副教授、王文斌副教授团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表题为《The m5C orchestrator NSUN7 drives SPARC/HMGB1 axis-mediated inflammation to exacerbate kidney injury》的研究。该研究首次揭示了RNA甲基转移酶NSUN7通过调控m5C修饰，驱动肾脏炎症反应并加剧急性肾损伤的关键机制，为肾脏炎性疾病的治疗提供了全新靶点。

研究发现，在急性肾损伤患者和小鼠的肾脏中，m5C修饰的整体水平显著升高，特别是甲基转移酶NSUN7的表达量异常增加。为了验证其作用，研究人员构建了NSUN7基因全身敲除和肾小管上皮细胞特异性敲除的小鼠。结果发现，无论是哪种方式，敲除NSUN7都能显著减轻由药物或缺血再灌注引起的肾损伤。这些小鼠的肾功能指标（肌酐、尿素氮）明显改善，肾脏中的炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β）水平降低，浸润的炎性巨噬细胞也大幅减少，表明NSUN7是肾损伤中的一个关键“促炎因子”。

为深入探索其内在机理，团队利用高通量测序技术，对比了正常和NSUN7缺失的肾小管上皮细胞。结果显示，NSUN7主要通过m5C修饰调控一组基因的表达，其中变化最显著的是分泌性蛋白SPARC。进一步的实验表明，NSUN7像一个“安装工”，在SPARC基因的信使RNA上添加m5C标记，使其更加稳定，从而大幅提高了SPARC蛋白在细胞内的产量。这种调控作用依赖于一个名为YBX1的“阅读器”蛋白，后者能识别m5C标记并保护SPARC的mRNA不被降解。

有趣的是，研究揭示了SPARC的双重“促炎”身份。一方面，升高的SPARC在肾小管上皮细胞内部，会“勾搭”上另一个大名鼎鼎的炎症蛋白——高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。两者结合后，HMGB1变得更加稳定，从而在细胞内点燃了第一把“炎症之火”。另一方面，SPARC作为一种分泌蛋白，被释放到细胞外后，会直接“教唆”周围的巨噬细胞，使其极化成为更具攻击性的促炎表型，进一步加剧了肾脏的炎症风暴。这一发现，描绘了肾小管上皮细胞如何通过一个分子，同时“内扰”与“外联”，最终导致肾脏损伤的全景图。

基于以上发现，研究团队开发了一种全新的治疗策略。他们设计了一种肾靶向的DNA四面体纳米载体，将针对NSUN7的小干扰RNA精确递送到受损的肾脏。在小鼠模型中，这种名为“tFNA-siNsun7”的纳米药物能有效“关闭”NSUN7基因的表达，从而显著降低SPARC水平，减轻肾脏的炎症反应和功能损伤。该疗法在肾损伤发生前或发生后12小时给药，均显示出显著的保护效果，且未观察到明显的毒副作用，展现了极高的临床转化潜力。

READING

BioPeers

欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~

如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~

欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~

所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~