Cancer Cell：放疗+AAV基因疗法，高效且安全治疗癌症

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

放疗（RT）是癌症治疗的基石。约半数实体肿瘤患者会接受放疗作为其治疗方案的一部分。然而，放射抵抗和肿瘤复发仍然是临床中面临的重大挑战。肿瘤对放疗的有效反应受到宿主免疫系统（尤其是 T 细胞应答）的关键影响。多项研究强调了肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞与放疗诱导的抗肿瘤效应之间的关联。电离辐射通过造成癌细胞 DNA 损伤和诱导免疫原性细胞死亡，增加了肿瘤抗原的释放和新抗原的生成，从而拓展了抗原呈递细胞向 T 细胞呈递的免疫多肽组。同样，放疗通过 cGAS-STING 通路增加了 I 型干扰素（IFN-I ）的产生，并增强了 MHC-I 类分子的表达。

然而，尽管放疗能激活免疫系统对抗肿瘤，但它也诱导了广泛的免疫抑制因子，包括PD-L1、TGFβ、腺苷以及能募集多种免疫抑制细胞群（例如免疫抑制性巨噬细胞、髓源性抑制细胞和调节性 T 细胞）的趋化因子。此外，放疗会诱导血管损伤并加剧慢性缺氧，从而产生新的缺氧区域，这些区域会浸润具有免疫抑制和促肿瘤作用的巨噬细胞。

因此，我们亟需开发能够使电离辐射充分激发有效抗肿瘤免疫并增强放疗治愈潜力的新方法。

2026 年 3 月 23 日，西班牙纳瓦拉大学的研究人员在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：Radiotherapy synergizes with an inducible AAV-based immunotherapy platform to program local and systemic antitumor immunity 的研究论文。

该研究将放疗与腺相关病毒（AAV）介导的免疫治疗相结合，生成一种高度免疫刺激性的肿瘤微环境（TME），从而引发强大的局部和全身抗肿瘤反应，能够克服常见的免疫逃逸机制。这项研究表明了放疗联合基于 AAV 的免疫基因递送是一种高效且安全的癌症治疗方法。

放疗（RT）能够激活免疫系统对抗癌症，但常常由于同时诱导了免疫抑制因子而无法产生有效的抗肿瘤反应。

在这项研究中，研究团队尝试通过使用腺相关病毒（AAV）进行免疫基因治疗来实现肿瘤辐照与长期抗肿瘤免疫的结合，AAV 具有出色的安全性和长期的转基因表达能力。尽管其在肿瘤学中的应用因肿瘤转导效率低下而受到限制，但研究团队发现，放疗会以诱导载体附加体（Vector Episome）上表观遗传修饰的方式重编程细胞回路，从而增强 AAV 介导的基因向肿瘤的转导。这一效应为放疗与基于 AAV 的免疫基因治疗相结合以治疗癌症提供了极具吸引力的机会。

为了克服这一局限性，研究团队基于放疗通过载体附加体（Vector Episome）的表观遗传修饰增强腺相关病毒（AAV）肿瘤转导这一现象，

研究团队开发了基于 AAV 的免疫刺激细胞因子递送平台。该平台利用干扰素（IFN）诱导型启动子实现转基因在受辐射肿瘤内的空间特异性表达。与组成型表达系统不同，局部递送可诱导型 IL-12 编码载体（AAV-iIL12）可实现细胞因子的高效表达且无显著毒性。

放疗联合 AAV-iIL12 治疗，能够塑造高度免疫刺激性的肿瘤微环境（TME），通过 IFNγ 和 FAS 依赖性机制产生强效的局部和全身抗肿瘤应答，并能克服常见的免疫逃逸机制。这些研究结果表明，放疗联合 AAV 介导的免疫基因递送，是一种高效安全的癌症治疗策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00111-X