癫痫后情绪低落？福建医科大学余政团队揭示(2R,6R)-HNK快速逆转发作后抑郁

很多人以为癫痫发作后只要人清醒就没事了，但其实不少患者会在几天到几周内出现情绪低落、兴趣减退甚至抑郁，这被称为“发作后抑郁”，严重影响康复和生活质量。

基于此，2025年2月8日，福建医科大学附属第二医院余政教授研究团队在《Epilepsy & Behavior》杂志发表了“(2R, 6R)-hydroxynorketamine alleviates postictal depression induced by pilocarpine through modulating LRP4 expression in hippocampal astrocytes”揭示了(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮通过调控海马星形胶质细胞中LRP4的表达，缓解毛果芸香碱诱导的发作后抑郁。

本研究利用毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态（SE）小鼠模型，发现抑郁样行为并非急性出现，而是在SE后1周内逐渐发展并持续超过2周。与此同时，海马LRP4蛋白表达在SE后1天显著下降，虽部分恢复，但至第14天仍明显低于正常水平且其动态变化与抑郁的发生和持续高度相关。作者进一步发现，给予无成瘾性的氯胺酮代谢物(2R,6R)-HNK可在1天内快速缓解抑郁样行为并伴随海马星形胶质细胞中LRP4表达的下调；该抗抑郁效应可持续7天，期间LRP4水平逐步回升。为验证LRP4的作用，研究人员通过立体定位注射在星形胶质细胞中特异性过表达LRP4，结果不仅加速了抑郁样行为的出现，还完全阻断了(2R,6R)-HNK的治疗效果。综上，(2R,6R)-HNK通过阶段性调控海马星形胶质细胞中LRP4的表达，发挥快速且持久的抗抑郁作用，揭示LRP4是发作后抑郁的关键调控因子和潜在治疗靶点。

图一 毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态后抑郁

毛果芸香碱诱导的癫痫模型是研究癫痫最常用的动物模型之一，但关于癫痫持续状态后抑郁发生的确切时间进程尚未得到充分研究。本研究采用腹腔注射300 mg/kg毛果芸香碱并在癫痫发作开始一小时后给予地西泮以终止癫痫持续状态，旨在诱导癫痫持续状态的同时尽可能降低小鼠死亡率。

实验分为毛果芸香碱组（诱发癫痫持续状态）和生理盐水对照组，注射前，两组在旷场实验（活动能力）和悬尾实验（抑郁样行为）中表现无差异。毛果芸香碱成功诱导癫痫，死亡率低于10%。

注射后第1天，两组均未出现抑郁样行为；但从第7天起，毛果芸香碱组小鼠在悬尾实验中不动时间显著增加，并在第14天进一步加重。这表明，发作后抑郁并非即时发生，而是在癫痫持续状态后约一周逐渐出现并持续恶化。

图二 在海马星形胶质细胞的分子层过表达LRP4并未导致活动能力受损或抑郁样行为

为验证氯胺酮的抗抑郁作用是否通过调控海马星形胶质细胞中的LRP4实现，作者构建了星形胶质细胞特异性Lrp4过表达小鼠：将人源Lrp4基因插入腺病毒载体（由gfaABC1D启动子驱动）经立体定位注射到小鼠海马分子层，并通过成像和Western blot确认病毒定位准确、LRP4蛋白成功高表达。

结果显示，注射后第14天，与对照组相比，Lrp4过表达小鼠在旷场实验（）中的活动量和悬尾实验（）中的不动时间均无明显变化，说明仅在海马星形胶质细胞中过表达LRP4本身不会引起活动异常或抑郁样行为。

图三 在Lrp4过表达小鼠中，毛果芸香碱诱导的发作后抑郁发生时间提前，且无法被(2R,6R)-HNK抑制

随后，作者进一步测试(2R,6R)-HNK能否在Lrp4过表达小鼠中缓解发作后抑郁。结果显示，200 mg/kg毛果芸香碱可成功诱导所有Lrp4过表达小鼠发生癫痫持续状态（死亡率<10%），提示这些小鼠对癫痫更敏感。

实验将小鼠分为三组：无癫痫对照组、癫痫+生理盐水组、癫痫+(2R,6R)-HNK治疗组。悬尾实验发现，癫痫后第1天，两个癫痫组的不动时间均显著高于对照组，说明星形胶质细胞中过表达LRP4增强了小鼠对发作后抑郁的易感性。更重要的是，即使给予(2R,6R)-HNK治疗，小鼠的抑郁样行为也未见改善，表明当LRP4持续高表达时，(2R,6R)-HNK失去了抗抑郁效果。

这一结果有力支持：(2R,6R)-HNK正是通过下调海马星形胶质细胞中的LRP4来发挥抗抑郁作用的。

总结

毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态在发作后1天引起海马星形胶质细胞中LRP4表达下降，可能作为一种早期保护性负反馈；但LRP4长期低下则促进抑郁发展，提示其在发作后抑郁不同阶段具有双重作用。(2R,6R)-HNK通过快速下调LRP4以迅速缓解抑郁，并在后续阶段恢复其表达以维持抗抑郁效果，从而在动态调控中发挥治疗作用。这一发现揭示了LRP4作为关键节点在发作后抑郁中的时序性机制，也为靶向干预提供了新思路。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2025.110294

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