Cancer Commun丨郑颂国团队发现改善肿瘤免疫治疗新靶点

近日，国际肿瘤学期刊 Cancer Communications 接收发表 了 上海交通大学医学院松江研究院/附属松江医院/细胞基因治疗研究院和创新免疫治疗全国重点实验室郑颂国教授团队的 题为TOPK Suppresses the CD8+ T Cell Antitumor ImmunityviaModulation of IRF5 Expression的最新研究成果。发现靶向T-LAK细胞来源蛋白激酶【TOPK】可显著提高肿瘤免疫环境中的CD8+ T细胞的杀伤肿瘤能力，预期未来可为恶性肿瘤的治疗提供新的手段。

恶性黑色素瘤是免疫治疗领域的难题之一。尽管以 PD-1 为代表的免疫检查点治疗已显著改善 了 部分患者 的 预后，但仍有 相当 部分患者存在耐药问题，如何进一步增强 CD8 ⁺ T 细胞的抗肿瘤活性，是当前研究的重要方向。

本 研究发现，黑色素瘤微环境中存在一类 TOPK 高表达的 CD8 ⁺ T 细胞亚群 ， 其细胞毒功能和细胞因子分泌能力较弱。进一步研究表明，敲除 Topk 基因 可显著增强 CD8 ⁺ T 细胞的效应功能，促进 IFN-γ 、 TNF-α 和 GzmB 等分子的表达，并有效抑制肿瘤生长。单细胞转录组分析进一步 证实， TOPK 缺失可促进 CD8 ⁺ T 细胞激活，减弱耗竭相关特征，增强肿瘤微环境中的免疫应答。

机制研究显示， TOPK 通过抑制 IRF5 表达削弱 CD8 ⁺ T 细胞的杀伤活性。在人体 CD8 ⁺ T 细胞实验中， TOPK 过表达会抑制 T 细胞增殖、细胞毒作用及细胞因子分泌，而恢复 IRF5 表达后，上述缺陷可得到明显逆转，提示 TOPK–IRF5 轴 是调控 CD8 ⁺ T 细胞抗肿瘤免疫的重要分子通路。此外，研究还发现， TOPK 抑制剂 HI-TOPK-032 与抗 PD-1 治疗联用可进一步增强抗肿瘤效果，为开发新型联合免疫治疗策略提供了新的实验依据。

研究论文第一作者为 臧念可 为郑颂国教授在桂林医科大学招收的硕士研究生，现为 广东医科大学附属东莞第一医院 东莞重点实验室科研助理， 桂林医科大学副研究员甘进锋，上海交通大学松江研究院 /附属松江医院/细胞基因治疗研究院 副研究员陈晔为该 论文 共同第一作者 。 广东医科大学附属东莞第一医院刘瑜副研究员和桂林医科大学齐广莹教授为共同通讯作者 。

作者 | 周驰 审阅 | 陈晔

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/cancomm.0021

制版人：十一

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