Cell子刊封面：谢立信院士团队开发AAV基因疗法，让遗传性角膜营养不良告别角膜移植

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

角膜内皮细胞（CEC）是眼角膜最内层的一层细胞。在 20-39 岁的健康成年人中，CEC 密度约为每平方毫米 3000 个细胞，其每年下降约 0.3%。CEC 作为屏障限制房水和大分子向角膜基质扩散，同时其泵功能通过主动将离子和水运输到前房来维持角膜脱水和透明度。这一过程还支持无血管角膜的营养输送和代谢废物清除。

衰老、基因突变、创伤或手术都可能导致 CEC 密度或功能下降，从而引发角膜水肿和视力丧失。目前，角膜移植仍是角膜内皮障碍的主要治疗方法。然而，供体角膜稀缺，每 70 名有需求的患者最终只有 1 名能获得角膜。因此，角膜内皮基因治疗的发展和进步迫在眉睫。

近日，山东第一医科大学青岛眼科医院谢立信院士、丛林医生、周庆军教授等，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Targeted AAV6 gene therapy restores corneal endothelial function in three hereditary corneal dystrophies 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究使用靶向性 AAV6 基因疗法，恢复了三种遗传性角膜营养不良（MCD、FECD 和 CHED）小鼠模型的角膜内皮功能。

在这幅封面图片中，研究团队将人类角膜内皮细胞描绘成一个不可再生的六边形蜂巢。一旦受损，修复工作由象征蜜蜂的 AAV6 载体携带治疗基因来完成。尽管内皮细胞处于不断流动的房水（图中以风来表示）中，但这种基因治疗系统能够有效抵御流动，实现精准且持久的内皮修复。重要的是，这种靶向性高度特异，仅针对内皮（图中以蜂巢来表示），不会对小梁网（图中以蜘蛛网来表示）产生脱靶转导。

角膜内皮维持角膜透明度和视力。遗传性角膜营养不良，包括斑状角膜营养不良（MCD）、Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）和先天性遗传性内皮营养不良（CHED），这些疾病的根本问题在于基因缺陷导致的内皮细胞功能进行性丧失，由于成熟角膜内皮细胞几乎不具备再生能力，功能失代偿后唯一的根治性手段是角膜移植，尤其是角膜内皮移植。

在这项最新研究中，研究团队在 MCD、FECD 和 CHED 的临床前模型中评估了一种基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗方法。研究团队使用了一种改进的前房内注射方法，能够在不穿刺角膜的情况下实现内皮细胞的均匀转导。单次 AAV6 给药可支持角膜内皮中转基因的持续表达超过 18 个月，且未检测到明显的不良免疫反应。

在 MCD 小鼠模型中，AAV6-Chst5 可减少角膜混浊并恢复角膜硫酸软骨素水平。在 FECD 小鼠模型中，AAV6-Col8a2 可使 87.5% 的治疗眼避免角膜混浊。在 CHED 小鼠模型中，AAV6-Slc4a11 可在 7 天内消除角膜水肿。此外，研究团队还通过单细胞 RNA 测序确定了 Wnt5a 是与 MCD 发病机制相关的下游因子。

该研究的核心发现：

• 前房内注射 AAV6 能够实现选择性且高效的角膜内皮细胞基因递送；

• AAV6 治疗在眼部或全身组织中未检测到毒性；

• 在多种角膜内皮细胞疾病小鼠模型中均显示出治疗效果。

总的来说，这些发现支持了针对角膜内皮疾病的内皮靶向基因递送的治疗潜力。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00066-2