Mol Cell | 赵书博等揭示泛素连接酶RNF25通过调控整合应激反应介导mRNA损伤耐受

DNA和RNA是遗传信息传递与表达的核心分子。然而，在内源代谢压力及外源环境因素的持续作用下，这两类核酸不可避免地发生损伤，从而影响细胞稳态。目前，围绕DNA损伤应答及修复机制的研究已较为系统和深入。然而，由于RNA分子半衰期较短且可通过持续转录进行补充，其损伤的感知、应答及修复机制仍缺乏系统性认识。近年来的研究表明，紫外辐照及内源性代谢产物诱导的炎症反应和细胞应激反应，主要由RNA损伤介导【1-7】，这提示RNA损伤应答在细胞命运调控中具有重要作用。此外，多数基因毒性因子在诱导DNA损伤的同时也会造成RNA损伤，这些发现进一步提示：在传统上被认为主要靶向DNA的化疗药物作用网络中，RNA损伤应答可能发挥关键的细胞毒性调控作用。

2026年3月23日，来自吉林大学、慕尼黑大学及剑桥大学等多家科研机构的研究团队合作在Molecular Cell期刊在线发表了题为RNF25 confers mRNA damage tolerance by curbing activation of the integrated stress response的研究论文。 该研究系统揭示了RNA损伤在化疗药物阿扎胞苷发挥作用过程中的关键地位，并进一步阐明泛素连接酶RNF25通过介导核糖体蛋白的泛素化修饰，抑制整合应激反应（I ntegrated stress response，ISR）的激活以及细胞对阿扎胞苷的毒性响应。

为特异性解析 RNA损伤诱导的细胞应答反应，研究团队基于胞苷与脱氧胞苷在细胞内代谢途径上的差异，构建了 急性髓系白血病（ acute myeloid leukemia ， AML ）和骨髓增生异常综合征（ myelodysplastic syndrome ， MDS ）的 化疗药物地西他滨（5-氮杂脱氧胞苷）与阿扎胞苷（5-氮杂胞苷）的对照分析体系。 结合 CRISPR全基因组敲除筛选结果，研究发现，泛素连接酶RNF25特异性抑制阿扎胞苷 诱 导的细胞毒性，而对地西他滨 的 处理无明显影响，提示RNF25参与调控RNA损伤相关的细胞毒性应答过程。

进一步结合多个不同遗传背景下的 CRISPR全基因组敲除筛选，研究系统绘制了阿扎胞苷急性与慢性作用的分子调控图谱，并明确 GCN1- GCN2依赖的 ISR的激活 是其急性细胞毒性的主要来源。

在分子机制层面，阿扎胞苷经三磷酸化后掺入mRNA，并发生开环及脱甲酰化修饰，形成异常的RGU结构，从而诱导核糖体停滞及碰撞。 该异常翻译状态可被 GCN1识别，进而 募集 GCN2并 激活ISR ，最终驱动细胞毒性效应。 泛素连接酶 RNF25可通过与GCN1相互作用特异性介导核糖体小亚基蛋白 eS31的第113位赖氨酸发生 泛素化修饰，从而限制 ISR 的过度激活，发挥细胞保护作用。

综上所述，该研究首次证实阿扎胞苷通过诱发RNA损伤并激活相关细胞应答通路发挥细胞毒性作用。同时，研究鉴定了RNF25抑制阿扎胞苷细胞毒性的分子机制，揭示了一条全新的RNA损伤耐受调控通路。 该工作不仅阐明 RNA损伤在阿扎胞苷药效中的关键作用，还进一步表明RNA损伤诱导的应激反应是决定急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）化疗敏感性的关键因素，为通过靶向RNA损伤应答通路提升化疗疗效提供了重要理论依据。

吉林大学基础医学院赵书博副教授、剑桥大学 Stephen P. Jackson 教授和慕尼黑大学Julian Stingele教授为论文的共同通讯作者，赵书博、 Chloe S. Palma-Chaundler 和 Carla M. Engel 为论文共同第一作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276526001383

制版人： 十一

参考文献

1. Zhao, S., Cordes, J., Caban, K.M., Götz, M.J., Mackens-Kiani, T., Veltri, A.J., Sinha, N.K., Weickert, P., Kaya, S., Hewitt, G., et al. (2023). RNF14-dependent atypical ubiquitylation promotes translation-coupled resolution of RNA-protein crosslinks.Molecular Cell83, 4290-4303.e9. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.012.

2. Suryo Rahmanto, A., Blum, C.J., Scalera, C., Heidelberger, J.B., Mesitov, M., Horn-Ghetko, D., Gräf, J.F., Mikicic, I., Hobrecht, R., Orekhova, A., et al. (2023). K6-linked ubiquitylation marks formaldehyde-induced RNA-protein crosslinks for resolution.Molecular Cell83, 4272-4289.e10. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.011.

3. Wu, C.C.-C., Peterson, A., Zinshteyn, B., Regot, S., and Green, R. (2020). Ribosome Collisions Trigger General Stress Responses to Regulate Cell Fate.Cell182, 404-416.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.006.

4. Snieckute, G., Ryder, L., Vind, A.C., Wu, Z., Arendrup, F.S., Stoneley, M., Chamois, S., Martinez-Val, A., Leleu, M., Dreos, R., et al. (2023). ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging.Science382, eadf3208. https://doi.org/10.1126/science.adf3208.

5. Sinha, N.K., McKenney, C., Yeow, Z.Y., Li, J.J., Nam, K.H., Yaron-Barir, T.M., Johnson, J.L., Huntsman, E.M., Cantley, L.C., Ordureau, A., et al. (2024). The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death.Cell187, 3652-3670.e40. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.018.

6. Vind, A.C., Wu, Z., Firdaus, M.J., Snieckute, G., Toh, G.A., Jessen, M., Martínez, J.F., Haahr, P., Andersen, T.L., Blasius, M., et al. (2024). The ribotoxic stress response drives acute inflammation, cell death, and epidermal thickening in UV-irradiated skin in vivo.Molecular Cell84, 4774-4789.e9. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.10.044.

7. Robinson, K.S., Toh, G.A., Rozario, P., Chua, R., Bauernfried, S., Sun, Z., Firdaus, M.J., Bayat, S., Nadkarni, R., Poh, Z.S., et al. (2022). ZAKα-driven ribotoxic stress response activates the human NLRP1 inflammasome.Science377, 328–335. https://doi.org/10.1126/science.abl6324.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！