J Neurosci｜金马踏春！密歇根大学心理学家Kent Berridge最新研究揭示眶额叶和岛叶皮层中的愉悦热点

撰文：雷泽_赤红甲

排版：脑声常谈

奖励，这简单的二字，其实包含了三个核心部分：“喜欢”、“想要”和学习。这三者共同编织了我们追逐目标、体验快乐的过程。而其中，最神秘的，大概要数“喜欢”了——那种当我们尝到一口甜蜜时，心中涌起的、纯粹而直接的愉悦感。科学家们很好奇，究竟是大脑里的哪些神经机制，在演奏着这首快乐的短歌？

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研究的突破口，来自于一个有趣的发现：大脑中存在几个被称为“愉悦热点”的微小区域。它们隐藏在中脑皮层边缘系统的深处，像是散落在电路板上的几个神秘节点。当研究人员用微量药物（比如激活阿片系统或食欲素系统）精准地刺激这些热点时，神奇的事情发生了——在实验中，大鼠对甜味的“喜欢”反应，比如那种发自本能、带着享受的舔嘴动作，会显著地增多。

这种因“喜欢”而生的正向反应，以及因苦味而生的“厌恶”表情，并非大鼠的专利。从人类的婴儿到灵长类，再到其他一些物种，这套与生俱来的“情感表情语言”是共通的。一个甜味，能让不同物种都露出相似的满足神态，这本身就是一件很奇妙的事。

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早期的研究率先在皮层下区域找到了这些“愉悦热点”，比如伏隔核的壳部、腹侧苍白球和脑干的脑桥。后来，科学家又在皮层中发现了两个新的热点：一个位于眶额叶皮层的前内侧，体积只有大约8立方毫米；另一个则藏在岛叶皮层的后部，约6立方毫米。它们像两颗精致的宝石，镶嵌在大脑的褶皱里。

更有趣的是，在这两个热点之间，还延伸着一条大约18立方毫米的“冷带”。这片区域覆盖了眶额叶皮层的后外侧和岛叶皮层的前部，如果在同样的“热点”区域施以相同的药物刺激，结果却截然相反——它会抑制、减少大鼠对甜味的“喜欢”反应。同一个大脑，既藏着点燃快乐的开关，也藏着熄灭它的静音键。

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不过，一直以来，这些发现都建立在“药物微量注射”的基础上。这不禁让人思考：这些“愉悦热点”会不会只是药物的“人造幻象”？它们是只有在药物刺激下才显现的神经化学“副产品”，还是大脑中真正负责增强“喜欢”的、功能更稳固的神经实体呢？

如果这些热点是真正可靠的“快乐增强器”，那么，我们应当能用其他非药物的方式激活它们，并同样观察到“喜欢”反应的增强。这正是科学家们下一步想要验证的。毕竟，理解快乐，需要我们找到通往它的多条路径，而不仅仅是依赖一把钥匙。

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2026年3月16日，《The Journal of Neuroscience》杂志在线刊登了密歇根大学心理学系Kent Berridge研究组的最新重要工作，该研究旨在评估在皮层眶额叶或岛叶热点区域内进行光遗传学（ChR2）刺激，能否增强大鼠对蔗糖或奎宁味觉的“喜好”反应，从而验证皮层愉悦热点的存在性。他们同时考察了通过光遗传学方法绘制的皮层愉悦热点的解剖位置及其外缘边界，是否与既往采用神经化学微量注射方法所绘制的区域相一致。若二者解剖边界相符，则为皮层亚区存在愉悦增强功能的愉悦热点提供新证据。

此外，该研究亦探究位于眶额叶热点与岛叶热点之间的抑制性“愉悦冷带”是否存在，该区域能够减弱对甜味的“喜好”反应。

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局部Fos表达与神经元激活的扩散范围

本研究通过量化激光刺激ChR2后光纤尖端诱导的Fos表达阳性细胞数量的增加，评估局部皮层“Fos范围”的分布，以绘制受刺激组织的直径分布图（图1A-G）。根据受光照区域Fos范围的平均直径，设定功能定位图谱中符号的大小。这些功能图谱基于激光诱导下相应大鼠情感性味觉反应的变化，揭示了愉悦增强位点或愉悦抑制位点。同时，本研究利用功能定位图谱，绘制了光遗传学条件下眶额叶与岛叶愉悦热点以及抑制性冷点的解剖边界。

Fos范围通常呈现双层结构，其内层区域Fos表达水平呈强效升高（增幅>250%），平均直径为0.54 ± 0.05 mm（体积为0.08 mm³）；外层区域围绕于内层周围，Fos表达水平呈中度升高（增幅150%-250%），平均直径为0.9 ± 0.04 mm（体积为0.39 mm³）。上述表达水平均高于对照基线值，对照基线分别取自激光光照下eYFP大鼠的等效位点（图1D-F），以及未手术的初筛对照大鼠相应位点的正常基线水平（图1D-F）。不同皮层刺激位点之间，Fos范围内层与外层直径均无显著差异。因此，本研究采用0.90 mm作为外层范围直径，以设定功能解剖定位图谱中单个位点符号的最大尺寸。图谱中符号的颜色代表该位点ChR2刺激所诱导功能效应的强度：即光遗传学诱导的对蔗糖愉悦“喜好”反应的变化，或光遗传学自我刺激行为的变化，以同一大鼠内ChR2诱导变化相较于无激光对照基线的百分比表示。

当沿光照光纤尖端辐射状延伸的臂状区域对方框中ChR2/eYFP病毒表达范围与Fos范围进行量化比较时，Fos范围的直径（0.9 mm）通常小于病毒表达直径（1.4 mm；图1H，I），提示ChR2感染的神经元中，Fos蛋白翻译的升高可能需要达到最低激光刺激阈值。病毒感染的直径平均约为1.4 mm（体积为1.3 mm³），其在眶额叶与岛叶位点之间无显著差异。鉴于Fos范围小于ChR2病毒感染范围（图1G），本研究将Fos范围直径作为神经元兴奋自光纤尖端扩散范围的最佳指标。

笔者注：Fos是一种即早基因（immediate early gene，IEG）的表达产物，具体指c-Fos蛋白。在神经元活动中，当神经元受到刺激（如光遗传学刺激、药物作用或感觉输入）而兴奋时，Fos基因会快速、短暂地被诱导表达，其蛋白产物在细胞核内积累。因此，Fos常被用作神经元激活的标记物：通过免疫组织化学染色检测Fos阳性细胞的数量和分布，可以反映特定脑区在某种刺激下的神经元活动水平。在本研究中，研究者利用Fos表达范围来评估光遗传学刺激所激活的神经元组织扩散半径。

图1 局部Fos表达与神经元激活的扩散范围

愉悦性味觉诱发的情感反应

在无激光刺激的对照组中，口腔输注浓度为0.03 M和0.1 M的蔗糖溶液均可诱发雌性和雄性大鼠产生正向的“喜好”反应（例如侧向伸舌、节律性中线伸舌、舔爪等）。浓度为0.03 M的稀蔗糖溶液（图2A,B）可诱发中等数量的正向反应，但极少诱发负向厌恶反应（如张口、摇头、前肢甩动等）。在0.03 M低浓度蔗糖刺激下，本底水平存在性别差异：无激光时，雌性大鼠较雄性大鼠多发出约20%的“喜好”反应。然而，浓度较高的0.10 M蔗糖溶液（图2C）可诱发更高且性别间相近的正向“喜好”反应，且几乎不诱发负向“厌恶”反应，性别与反应效价之间无显著交互作用。

与此相反，无激光刺激条件下，口腔输注浓度为3 × 10⁻⁴ M的苦味奎宁溶液（图2D）主要诱发负向“厌恶”反应（如张口、摇头、前肢甩动、洗脸等），几乎不诱发正向“喜好”反应，且未检测到性别差异。最后，口腔输注水溶液（图2E）可诱发中等数量的正向与负向反应，但无论雌性还是雄性大鼠，水所诱发的正向“喜好”反应仍略多于厌恶“反感”反应。其中，雌性大鼠对水的正向“喜好”反应略高于雄性大鼠。

图2 各类味觉诱发的情感反应

眶额叶前内侧愉悦热点：光遗传学刺激增强“喜好”反应

眶额叶ChR2刺激对蔗糖“喜好”反应的增强作用：在眶额叶前内侧亚区的ChR2位点进行激光刺激（图3A），该区域对应既往确定的眶额叶愉悦热点。结果显示，激光刺激使口腔输注蔗糖所诱发的正向愉悦反应总数增加约一倍，该效应在0.03 M和0.1 M两种浓度下均成立（图3B；图4A、B）。对于0.03 M蔗糖，激光使前内侧眶额叶ChR2大鼠的正向“喜好”反应较无激光基线水平增加235%（图4A）。该增强幅度在雌雄大鼠之间无显著差异（图4C）。激光刺激未改变0.03 M蔗糖所诱发的少量负向“厌恶”反应。

对于较高浓度的0.1 M蔗糖（图4B），激光刺激使正向愉悦反应数量较基线增加近一倍（183%），增强幅度在两种浓度间无显著差异，且在雌雄大鼠之间相近（图4，D）。在携带光非活性病毒的对照eYFP大鼠中，激光照射未能改变其对蔗糖的正向或负向反应（图4A、B）。

不同激光频率产生相似的增强效应：在眶额叶吻内侧热点区域，愉悦增强效应在多种激光频率下（5、10、20、40 Hz）均表现稳健且相似，增强幅度均在基线水平的150%至300%之间，各频率间无统计学差异（图4F）。

前内侧眶额叶光遗传学愉悦热点的解剖边界：愉悦增强位点定义为激光照射使蔗糖“喜好”反应较基线增加150%以上的位点。功能图谱显示，这些位点聚集成眶额叶中的一个前内侧愉悦热点（图3）。该热点吻尾向长度约2.1 mm，内外侧向宽度约2.4 mm，背腹向高度约2.2 mm，总体积约11.1 mm³。上述边界与既往神经化学图谱高度吻合。超出此边界，在眶额叶更尾侧或外侧位点进行激光刺激未能增加蔗糖“喜好”反应。

无口腔输注时激光对自发性口面部运动无影响：在无任何口腔输注的情况下，激光照射未诱发可检测的口面部运动（图4I），提示增强效应并非单纯的运动改变。

眶额叶热点对水刺激的愉悦增强效应：眶额叶热点内的激光激发同样增加了口腔输注水所诱发的正向“喜好”反应，较基线增加30%以上（图4J），而负向“厌恶”反应未见变化。

眶额叶热点对奎宁“厌恶”反应的抑制作用：口腔输注苦味奎宁溶液在无激光时主要诱发厌恶反应。在眶额叶热点内施加激光刺激，可使厌恶反应较基线降低约20%-30%（图4K）。奎宁诱发的多个厌恶反应组分（摇头、前肢甩动、洗脸）均受到抑制（图4L）。

眶额叶热点神经元的光遗传学抑制未能改变情感反应：在眶额叶吻内侧热点位点施加激光抑制，未能减少对蔗糖的正向愉悦反应（图4M），亦未能改变对水或奎宁的情感反应（图4N、O）。提示该区域神经元兴奋足以增强愉悦功能，而抑制不会导致愉悦功能丧失。

笔者注：奎宁是一种苦味物质，在味觉研究中常被用作标准苦味刺激物。当大鼠口腔输注奎宁溶液时，会引发一系列典型的负向情感反应，统称为“厌恶”反应。这些反应在行为学上表现为特定的口面部动作，与对甜味产生的正向“喜好”反应形成鲜明对比。

在本研究中，本底条件下奎宁诱发的“厌恶”反应数量远高于蔗糖诱发的正向“喜好”反应，表明苦味刺激能够强烈激活负向情感系统。而当在眶额叶愉悦热点进行光遗传学刺激时，上述厌恶反应组分（尤其是摇头、前肢甩动和洗脸）均受到显著抑制，提示皮层愉悦热点不仅能够增强对甜味的正向情感，还能够在一定程度上抑制对苦味的负向情感。

图3 眶额叶与岛叶的皮层愉悦热点与冷点

图4 眶额叶前内侧热点——味觉反应的详细分析

光遗传学愉悦冷带：从眶额叶尾侧延伸至岛叶吻侧——对“喜好”的抑制作用

眶额叶/岛叶光遗传学愉悦冷点的解剖边界：在皮层外侧表面，紧邻前内侧眶额叶热点尾侧边界之后，一条具有愉悦抑制功能的“冷带”起始于眶额叶后外侧区域。在该区域内，ChR2激光刺激反而使蔗糖味觉诱发的正向“喜好”反应降低至基线水平以下（图3）。该抑制性冷带向后延伸约3 mm，贯穿整个眶额叶后外侧区域，并经过前岛叶及岛叶中部，终止于岛叶中后部。冷带范围包括眶额叶尾侧的腹侧和外侧眶亚区、尾侧背外侧眶额叶、尾侧腹外侧眶额叶，以及前岛叶和岛叶中部。

在ChR2大鼠的眶额叶-岛叶冷带位点进行激光刺激，可使0.03 M或0.10 M蔗糖诱发的正向“喜好”反应抑制至同一大鼠无激光时基线水平的一半左右（图3B；图5A、B）。0.03 M蔗糖条件下，激光开启时“喜好”反应均值为9.33，激光关闭时均值为17.05；0.10 M蔗糖条件下，激光开启时均值为9.18，激光关闭时均值为20.32。抑制幅度在两种浓度间相近。眶额叶/岛叶冷带刺激同时增加了蔗糖所诱发的厌恶反应数量。

对蔗糖“喜好”反应的愉悦抑制效应在本研究所测试的所有激光频率下均表现稳健（图5C），40 Hz、20 Hz、10 Hz及5 Hz均可显著抑制正向“喜好”反应。冷带内后部眶额叶和前岛叶位点的刺激对蔗糖“喜好”反应的抑制程度相近（图5D）。在eYFP对照大鼠中，冷带位点的激光刺激未能改变对蔗糖的情感反应（图5A、B）。

冷带味觉反应的微观结构： 在冷带位点进行ChR2激光刺激时，蔗糖诱发的正向“喜好”类别中的多个味觉反应组分（中线伸舌、舔爪）共同受到抑制（图5E），表明冷带刺激是对整个正向愉悦情感类别的抑制。

水输注实验中的愉悦抑制效应：在冷带内ChR2位点进行光遗传学刺激，同样使口腔输注水所诱发的正向“喜好”反应减少约一半（图5F）。但ChR2大鼠与eYFP大鼠间无显著差异，提示激光的热效应可能参与了该效应。

奎宁输注实验中对“厌恶”反应的抑制：在冷带内进行激光刺激，同样抑制了苦味奎宁诱发的厌恶反应，抑制约30%（图5G）。ChR2大鼠与eYFP对照组间无显著差异，再次提示激光热效应可能参与其中。激光刺激对奎宁诱发的厌恶反应、以及对蔗糖和水诱发的愉悦反应均产生抑制，提示这是一种对正向和负向情感的普遍性抑制。然而，在无味觉输注的情况下，冷带激光照射本身并未产生任何可检测的口面部运动（图5H），排除了单纯运动干扰的可能性。冷带内后外侧眶额叶位点和岛叶吻侧-中部位点的刺激对奎宁“厌恶”反应的抑制程度相似（图5I）。

图5 眶额叶/岛叶冷带——味觉反应的详细分析

第二个光遗传学愉悦热点：岛叶远尾侧区域增强蔗糖“喜好”反应

在岛叶远尾侧亚区内，本研究鉴定出第二个皮层愉悦热点（图3）。该区域内激光刺激可使蔗糖诱发的“喜好”反应增加至两到三倍，效应与前内侧眶额叶热点相似。岛叶愉悦热点位于岛叶最尾侧三分之一区域，吻尾向长度约2 mm，范围从前囟-0.84 mm延伸至-2.92 mm，涵盖无颗粒层、少颗粒层及颗粒层（图3）。尾侧岛叶热点内侧以屏状核为界，背侧以次级躯体感觉皮层为界，腹侧以梨状皮层为界。

在该热点内，ChR2激光刺激可使0.03 M蔗糖诱发的愉悦“喜好”反应较基线增加300%以上（图6A；激光关闭：8.2 ± 1.48；激光开启：19.35 ± 2.47）。各激光频率（40 Hz、20 Hz、10 Hz、5 Hz）产生的增强幅度相近（图6B），且雌雄大鼠间无显著差异（图6C）。在eYFP对照大鼠中，激光照射未改变对蔗糖的情感反应。

需注意的是，后部岛叶位点多次刺激后，50%-80%大鼠出现激光诱导的惊厥发作，因此仅少数大鼠完成了0.1 M蔗糖测试。在可测试的两只大鼠中，愉悦反应较基线分别增加150%和133%。

水输注实验中的愉悦增强效应：远后部岛叶热点激光刺激使水诱发的正向“喜好”反应较基线增加500%（图6，D），且未改变厌恶反应。eYFP对照大鼠未见变化。

味觉反应微观结构：岛叶热点激光刺激时，蔗糖和水诱发的正向“喜好”类别中的多个口面部组分共同增加：节律性中线伸舌（激光开启：7.45；关闭：3.50）和侧向伸舌（开启：8.15；关闭：1.95）。无味觉输注时，激光本身未诱发任何口面部反应（正向均值为0.5，负向均值为1.6），提示热点特异性增强味觉的愉悦效应，而非直接触发或运动效应。

奎宁输注实验：对于苦味奎宁，岛叶热点激光刺激未能抑制高水平的厌恶反应，亦未提高正向喜好反应（图6，F），表明强烈厌恶的味觉可能抵抗该区域的愉悦增强效应。

图6 岛叶热点——味觉反应的详细分析

本文的局限性

本篇文章十分精彩，但并非完美无瑕：1、范式上来讲，通过表情判断啮齿类动物是愉悦还是痛苦，非常受实验人的主观影响。2、逻辑上来讲，过去研究的愉悦热点采用的是吗啡等阿片类药物，而阿片类药物以抑制神经元为主，而本文光遗传学以激活神经元为主。理论上，二者的愉悦热点不应该重合，更可能是相反。3、方法学来讲，采用吗啡等阿片类药物研究热点，作用的是突触前神经纤维以及胞体，而光遗传学仅作用于胞体，其效应具备差异。4、即使细化为亚区，核团内的神经元依然具异质性，以热点总结核团的功能，可能还是不够精准。

总结

愉悦热点是指脑内特定的局部位点，对其进行适当刺激可增强可口味觉的愉悦效应，在啮齿类动物中表现为情感性口面部对甜味“喜好”反应的增加。既往研究通过阿片或食欲素微量注射的神经化学调控手段，已在眶额叶皮层和岛叶皮层鉴定出两个皮层愉悦热点。本研究采用光遗传学刺激技术，在雄性和雌性大鼠中独立验证了这两个皮层愉悦热点的位点、边界及其特异性愉悦增强功能。

研究结果表明，在前侧眶额叶和尾侧岛叶两个愉悦热点内进行通道视紫红质刺激，均可使蔗糖味觉诱发的愉悦“喜好”反应数量增加一倍。此外，本研究证实在这两个热点之间存在一条具有抑制功能的愉悦冷带，对该区域进行刺激可降低“喜好”反应。与愉悦增强功能的热点呈现局限性分布不同，以激光自我刺激为指标的动机性“想要”奖赏功能，则由分布更为广泛的皮层位点所介导，这些位点既涵盖热点区域，亦包括冷带区域。

参考文献：

Morales I, Berridge KC. Optogenetic hedonic hotspots in orbitofrontal cortex and insula: causing enhancement of sweetness 'liking'. J Neurosci. 2026 Mar 16:e0865252026. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0865-25.2026. Epub ahead of print. PMID: 41839573.

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