中大医院刘必成教授团队揭示传统中药抗肾纤维化新机制

慢性肾脏病（CKD）影响着全球超过10%的人口，肾脏纤维化是其进展至终末期肾病的共同病理基础，但临床尚缺乏有效的靶向治疗药物。近日，东南大学附属中大医院肾脏内科、东南大学肾脏病研究所所长刘必成教授带领王彬教授团队在国际植物医学权威期刊《Phytomedicine》杂志上发表了一项最新研究：Asiaticoside Attenuates Renal Fibrosis by Targeting STAT3 to Restore Th17/Treg Homeostasis。该研究首次揭示了传统中药活性成分积雪草苷（Asiaticoside，AS）通过一种全新的“bind to destabilize”（结合并去稳定）变构降解机制，精准靶向信号转导与转录激活因子3（STAT3）并诱导其构象失稳与降解，从而恢复免疫稳态、抑制肾脏纤维化。东南大学谢丽君博士和魏青博士为该论文共同第一作者，刘必成教授和王彬教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

研究团队首先在单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化小鼠模型中证实，AS治疗能显著减轻肾间质纤维化、改善肾功能（图1）。为深入探究其分子机制，团队采用了整合网络药理学、转录组学与多模态实验验证的现代研究策略，多维度证据共同指向STAT3为潜在核心靶点，并富集到“Th17细胞分化”通路。

图1：AS显著减轻UUO小鼠肾纤维化并改善肾功能。

STAT3是调控Th17细胞分化的关键转录因子，在慢性炎症和纤维化中扮演核心角色。研究团队通过一系列精密的分子实验，首次阐明了AS调控STAT3的全新模式：运用药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）技术联用质谱分析，发现AS能直接与STAT3蛋白结合。表面等离子体共振（SPR）技术进一步证实，AS与STAT3蛋白具有高亲和力（KD值达纳摩尔级别）（图2）。

图2：AS直接结合STAT3 SH2结构域：分子对接与SPR验证。

尤为关键的是，质谱鉴定到一个源自STAT3 SH2结构域（残基582-602）的特征肽段，为明确结合位点提供了直接分子证据。深入的机制研究表明，这种结合并非简单的抑制，而是诱导STAT3蛋白构象发生改变，导致其稳定性下降、结构趋于松散，最终被降解。分子动力学模拟揭示，这是一种“局部锚定-变构调控”模式，AS结合后使STAT3蛋白构象发生改变，这种“去稳定”效应最终导致其功能失活与降解。这一“bind to destabilize”（结合并去稳定）的变构降解机制，超越了传统抑制剂仅阻断磷酸化的局限，为靶向STAT3的药物研发提供了全新思路（图3）。

图3：DARTS-MS与药理学干预共同证实STAT3为核心靶点。

靶向STAT3的核心地位通过以下实验得到确证。一是免疫调节：AS显著抑制了肾脏中致病性的Th17细胞及其效应因子IL-17A，同时增加了保护性的调节性T细胞（Treg）及其效应因子IL-10，有效恢复了Th17/Treg免疫平衡；二是药理学验证：使用STAT3特异性抑制剂（Stattic）能模拟AS的抗纤维化和抑制Th17细胞效应；而使用STAT3激动剂（Colivelin）则会加重纤维化，且这种恶化可被AS部分逆转。这充分证明，STAT3是AS发挥治疗作用的必要且核心的靶点。

该研究首次系统阐明了传统中药成分AS通过直接靶向STAT3蛋白SH2结构域、诱导其“结合并去稳定”（bind to destabilize）变构降解，进而精准调控Th17/Treg免疫平衡，最终缓解肾纤维化的完整机制（图4）。

图4：AS靶向STAT3调控Th17/Treg平衡缓解肾纤维化机制图。

该研究不仅为AS这一古老中药成分赋予了现代药理学的新内涵，更提出了一种“结合并去稳定”变构降解的STAT3靶向新策略，为开发治疗肾纤维化及其他STAT3驱动的纤维化疾病（如肝纤维化、肺纤维化、癌症等）的创新药物提供了重要的科学依据和全新的思路。（编辑 崔玉艳 校对 刘敏 编审 程守勤）