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蛋白质是生命活动的主要承担者，从催化化学反应到传递信号，几乎所有的生物过程都离不开它们。然而，天然蛋白质往往难以满足工业催化、生物医药等领域的严苛需求。传统蛋白工程依赖定向进化等耗时费力的试错实验，而近年兴起的AI设计虽能生成序列，却常因计算模型与真实实验环境存在巨大差距，导致“设计得出来，却表达不出来或活性不够”的窘境。如何让AI不仅能“画出”蛋白蓝图，更能“造出”真正好用的蛋白，成为该领域亟待突破的核心瓶颈。
2026年3月19日，腾讯AI for Life Sciences实验室姚建华团队在《Nature Communications》发表了题为“Functional protein design and enhancement with ontology reinforcement iteration”的研究论文。该研究提出名为ORI的闭环蛋白工程框架，通过结合本体条件生成与湿实验反馈强化学习，成功设计出活性超天然溶菌酶百倍、耐85℃高温及具备双重酶活的人工蛋白，为功能性蛋白的理性设计提供了全新范式。
ORI框架由三大核心组件构成：蛋白设计智能体（PDA）将用户的语言需求转化为结构化本体提示，指导拥有30亿参数的功能感知蛋白生成模型（PGM）产出候选序列。随后，统一序列模型（USM）对生成蛋白的结构置信度与功能域进行快速筛选。通过这一流程，团队发现生成蛋白与天然酶的序列相似性中位数为0.96，但序列与结构相似性之间仅呈微弱相关（r=0.072），这说明单纯依赖序列相似性无法准确评估蛋白质量。经USM筛选后，候选序列中含目标功能域的比例从45.89%飙升至98.91%。在细胞无细胞表达系统中，随机选取的100个溶菌酶候选蛋白中，有6个显示出可检测活性，其中TX-L6在pH7.5下的活性高达1598 U/mg，是天然蛋清溶菌酶的2.7倍。
为了进一步提升设计质量，团队引入了基于湿实验反馈的强化学习（RLWF）。他们将初次实验获得的表达与活性数据作为奖励信号，迭代优化生成模型。结果显示，优化后的模型生成蛋白的预测结构置信度（pLDDT）中位数从75提升至85。在三种不同功能家族的酶中，优化模型设计的蛋白表达水平均显著提升，其中糖基水解酶家族的中位表达量从0.061 mg/ml增至0.168 mg/ml。更重要的是，随机选取的20个优化后蛋白中，13个的溶菌酶活性超越了此前的高活性变体TX-L6，最优者TX-RL15的活性更是TX-L6的66倍，相较于天然酶实现了超过两个数量级的提升。
在耐热酶设计方面，ORI同样展现出强大的可控性。团队以热稳定性较差的几丁质酶为目标，通过在提示词中指定目标熔融温度，生成蛋白的预测耐热性随设定值升高呈系统性上升。实验验证中，20个预测耐温超60℃的候选蛋白有9个具可测活性，其中变体TX-SC2在85℃孵育后仍保持全部活性，甚至在95℃仍残留部分活性。相比之下，天然耐热几丁质酶在该温度下已几乎完全失活。
最令人瞩目的当属双功能酶设计。ORI能够利用统一框架同时优化溶菌酶与几丁质酶两种活性。在生成的426个高置信度双功能候选蛋白中，25个经实验确认为兼具双重酶活。表现最优的TX-ME采用TIM桶状折叠，其两种酶的活性均显著超越了天然双功能酶Hevamine A，以及T4溶菌酶和GH18几丁质酶这两种单功能标杆。该结果证明了ORI能够在单一序列中协调多个复杂功能目标，探索出超越自然进化的多功能解决方案。
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