JCI | 破解PARP抑制剂耐药谜题，揭示肿瘤与微环境空间互作机制及治疗新靶点

近日 ， 华中科技大学同济医学院附属同济医院刘眈/高庆蕾教授团队 ，在Journal of Clinical Investigation期刊 在线 发表题为Tumor cell-derived IFN spatially reprograms osteopontin-enriched macrophage niches to promote PARP inhibitor resistance最新研究成果，揭示了肿瘤细胞在药物压力下如何通过持续干扰素信号重塑免疫抑制微环境的核心机制，并锁定骨桥蛋白（ osteopontin ，即 SPP1 ）作为预测疗效和逆转耐药的关键靶点，为卵巢癌、乳腺癌等肿瘤患者带来新希望。

临床样本解开耐药 “ 黑箱 ”

PARP 抑制剂 （ PARPi ） 作为同源重组缺陷（ HRD ）卵巢癌等恶性肿瘤的里程碑式疗法 ， 却长期面临 40%-70% 患者产生耐药的临床困境 。传统研究多聚焦于癌细胞自身的基因突变等内在机制，然而越来越多的线索提示，肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞等邻居可能也在助力耐药发展。遗憾的是，由于缺少治疗前后配对的人体样本，以及能够精准定位细胞空间位置的高维技术， 肿瘤 主动重塑 微环境 参与治疗抵抗的 猜想长期缺乏直接临床证据，具体如何互动、通过什么分子信号 发挥作用 更是 缺乏清晰认知 。

该 研究 巧妙地 利用了 40 例初治高级别浆液性卵巢癌患者参加的新辅助尼拉帕利单药临床试验（ NANT ， NCT04507841 ），获取了治疗前后的肿瘤标本， 彻底排除了传统化疗对微环境的干扰 ，首次在人体中 揭示了 PARPi 耐药诞生的空间 秘密。研究团队 采用 了 PhenoCycler-Fusion 的 39 重蛋白空间成像技术，结合单细胞 RNA 测序和多重免疫组化，在单细胞分辨率下绘制了 肿瘤微环境的 细胞 - 分子 地图，追踪每个细胞的 空间位置及 其相互作用网络 。

两个细胞邻域的 共同 演化

研究发现， PARPi 治疗并非简单杀伤癌细胞，而是彻底重构了肿瘤的 “ 细胞社区生态 ”（ C ellular N eighborhood , CN ） 。在响应良好的肿瘤中，免疫抑制性细胞如肿瘤相关巨噬细胞（ TAM ）被有效清除；而耐药肿瘤里却稳定存在两个独特的细胞邻域：富含干扰素（ IFN ）阳性肿瘤细胞的 CN 区，和 TAM 高度聚集的 CN 区。这两个区域在耐药肿瘤中空间距离显著缩短， 构建了 异常紧密的相互作用网络，其内部 TAM 与调节性 T 细胞（ Treg ）、肌成纤维样癌相关成纤维细胞的通讯强度较治疗前 增强 ，共同构筑起免疫抑制屏障。

IFN-SPP1 轴：耐药 微环境 的核心驱动力

机制研究揭示了关键的信号枢纽： 治疗中 存活的肿瘤细胞不断释放 IFN ，通过 STAT 信号通路诱导周边巨噬细胞大量表达 SPP1 蛋白。该蛋白发挥多重免疫抑制功能：既能直接抑制 T 细胞受体信号传导，削弱 CD8 + T 细胞 功能 ，又能招募 FOXP3 + PD1 + 效应 Treg 和 myCAF 形成协同压制。值得注意的是，这种慢性 IFN 驱动的免疫抑制效应，与 IFN 传统认知的抗肿瘤作用形成鲜明对比， 凸显了 IFN 在肿瘤微环境中的复杂作用 。

预测和靶向的 临床转化价值

该发现具有 重要的 应用前景：首先，基线 SPP1 + 细胞密度可作为可靠的疗效预测标志物，高表达患者客观缓解率从 76.2% 降至 30.0% ，无进展生存期缩短过半（中位 13.5 vs 28.3 个月），为临床精准筛选患者提供了首个微环境来源的预测指标。 重要的是， 在 HRD 小鼠模型中， SPP1 中和抗体能有效逆转免疫抑制微环境，恢复 PARPi 敏感性并克服获得性耐药，使肿瘤内 CD8⁺T 细胞杀伤活性提升，且该效应在免疫缺陷动物中完全消失，确证其免疫依赖性机制，为开展的临床试验提供了理论依据。

本研究 突破了既往仅关注癌细胞内在 变化 的局限，确立 了 肿瘤与微环境 空间协调的多细胞网络作为耐药核心驱动力的新范式 ，为 靶向微环境关键因素 克服肿瘤耐药提供了理论依据、候选靶点及临床转化路径。

作者：刘眈、陶康佳、徐成、杨雯等；通讯作者：高庆蕾、方勇、夏宇、赵光年

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/199035

制版人：十一

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