Cell | 营养基因组学！维生素B2/B3开启多种遗传疾病的潜在治疗手段

撰文 | 染色体

人体健康由基因与环境共同决定，其中饮食是关键因素之一。维生素因其安全性高、成本低且易于应用，被认为具有重要治疗潜力。然而，目前尚缺乏系统方法明确哪些遗传疾病可从维生素治疗中获益。已有研究表明，部分代谢缺陷疾病对特定维生素补充高度敏感，提示建立系统性筛选策略对于实现维生素精准治疗具有重要意义【1,2】。

近 日，来自格莱斯顿-UCSF生物化学与生物物理系的 Isha H. Jain 在 Cell 期刊发表题为 Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease （维生素 B2与B3的营养基因组学研究揭示NAXD [ NAD(P)HX dehydratase， NAXD ] 相关疾病的治疗）的文章。 研究通过营养基因组学策略系统筛选维生素响应性疾病，发现维生素B2和B3可作为多种遗传疾病的潜在治疗手段，尤其是维生素B3能够有效挽救致命的NAXD缺陷。维生素B3通过恢复NAD(P)(H)代谢稳态，减轻脑损伤并显著延长生存时间，展现出重要的治疗前景。

本研究建立了以维生素为切入点的营养基因组学研究框架，通过CRISPR筛选系统识别潜在可通过维生素干预的疾病基因，其中NAXD（NAD(P)HX dehydratase， NAXD ） 缺陷表现最为显著。NAXD缺失会导致错误代谢物NADHX积累，并引发脑和皮肤中NAD(H)耗竭，从而损害丝氨酸合成及相关代谢过程【3-4】。维生素B3缺乏可显著加重疾病进展甚至导致死亡，而高剂量补充则可明显延长寿命。该研究揭示了维生素B3在NAXD疾病中的治疗潜力，并为维生素精准干预遗传疾病提供了新的理论基础。

CRISPR筛选揭示维生素B2/B3治疗靶点

研究人员利用全基因组CRISPR筛选，在不同维生素B2和B3条件下系统鉴定维生素响应性基因，发现数十种单基因疾病具有维生素治疗潜力。维生素B2筛选不仅验证了已知的核黄素相关疾病基因SLC52A2和FLAD1，还发现GPX4缺陷对维生素B2高度依赖。进一步研究表明，维生素B2缺乏会加重GPX4缺失小鼠的神经功能障碍并增加死亡率，提示维生素B2通过FAD依赖代谢途径维持抗铁死亡能力。在维生素B3筛选中，NAXD被确定为最关键的治疗靶点。NAXD负责修复毒性代谢物NADHX，其缺失会导致严重神经发育障碍。研究建立了NAXD敲除小鼠模型，发现其出生后迅速死亡，并表现出脑炎症、神经细胞损伤及皮肤异常等表型。代谢组学分析显示，NAXD缺失导致NADHX在多组织中积累，并特异性引起脑和皮肤NAD(H)耗竭，揭示出明显的组织特异性代谢脆弱性。该研究证明，营养基因组学可作为有效策略系统筛选维生素治疗靶点，并揭示维生素B2和B3在相关遗传疾病中的重要治疗潜力。

维生素B3可逆转NAXD致死表型

研究进一步表明，饮食中维生素B3水平对NAXD疾病进展具有决定性影响。在维生素B3缺乏条件下，NAXD敲除小鼠在胚胎期即死亡，提示维生素B3对个体发育和存活至关重要。相反，从出生时开始给予高剂量维生素B3补充，可显著改善小鼠体重、生存率及脑病理损伤，使其寿命延长40倍以上，几乎完全逆转疾病表型，显示出强大的治疗效果。代谢组学分析显示， NAXD缺失导致脑内NAD(H)、NADP(H)等维生素B3相关代谢物明显减少，同时丝氨酸及磷酸丝氨酸水平显著下降。由于丝氨酸合成依赖NAD ⁺ 作为关键辅因子，其限速酶PHGDH活性受到直接影响。进一步研究发现，维生素B3补充可恢复NAD(H)和丝氨酸水平，但不减少NADHX积累，说明丝氨酸缺乏主要源于NAD ⁺ 耗竭或NADHX与NAD(H)比例失衡。机制研究表明，NADHX不仅消耗NAD ⁺ ，还可直接抑制PHGDH活性，从而阻断丝氨酸合成。由于丝氨酸是蛋白质和关键脂质合成的重要前体，其缺乏可能 是 NAXD疾病的重要致病机制之一。这些结果表明，维生素B3通过恢复NAD⁺代谢和丝氨酸合成，在疾病治疗中发挥核心作用。

维生素B3逆转脑内代谢与血管损伤

空间代谢组学分析显示， NAXD缺失小鼠脑内NAD ⁺ 相关代谢物环ADP-核糖显著下降，丝氨酸在全脑范围内减少，尤其在皮层区域最为明显；谷胱甘肽水平也在皮层区域明显降低。这些代谢异常区域与细胞死亡及小胶质细胞激活区域高度一致。维生素B3补充可完全恢复上述代谢异常，证明其能够有效纠正脑内代谢紊乱。 研究 进一步揭示，NAXD缺失主要影响脑血管内皮细胞、血管壁细胞及星形胶质细胞，而神经元影响相对较小。其中，内皮细胞表现出显著的凋亡信号和基因表达异常，这些改变均可被维生素B3补充有效逆转。从机制上看，多种细胞类型上调丝氨酸合成通路及ATF4介导的整合应激反应，提示机体对NAD ⁺ 缺乏产生代偿性反应。进一步代谢分析证实，NAXD缺失的脑内皮细胞中丝氨酸、谷胱甘肽及核苷酸等一碳代谢相关物质显著减少，表明其氧化还原稳态及代谢功能受到严重损害。总体而言，NAXD缺陷导致脑血管内皮细胞代谢紊乱及功能障碍，而维 生素B3补充能够恢复代谢稳态并改善脑组织病理损伤。

综上所述，该研究 通过营养基因组学鉴定出多种可通过维生素 B2和B3干预的遗传疾病，其中NAXD缺陷最为关键。NAXD缺失导致NADHX积累和NAD ⁺ 耗竭，引发脑代谢损伤，而维生素B3补充可恢复代谢平衡、改善病理并延长生存。该研究揭示了维生素B3治疗NAXD疾病的机制，并为维生素精准治疗遗传疾病提供了重要依据。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.022

制版人： 十一

参考文献

[ 1] Mosegaard, S., Bruun, G.H., Flyvbjerg, K.F., Bliksrud, Y.T., Gregersen, N., Dembic, M., Annexstad, E., Tangeraas, T., Olsen, R.K.J., and Andresen, B.S. (2017). An intronic variation in SLC52A1 causes exon skipping and transient riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency.Mol. Genet. Metab.122, 182-188. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.10.014.

[2] Mosegaard, S., Bruun, G.H., Flyvbjerg, K.F., Bliksrud, Y.T., Gregersen, N., Dembic, M., Annexstad, E., Tangeraas, T., Olsen, R.K.J., and Andresen, B.S. (2017). An intronic variation in SLC52A1 causes exon skipping and transient riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency.Mol. Genet. Metab.122, 182-188. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.10.014.

[3] Majethia, P., Mishra, S., Rao, L.P., Rao, R., and Shukla, A. (2021). NAD(P)HX dehydratase (NAXD) deficiency due to a novel biallelic missense variant and review of literature.Eur. J. Med. Genet.64,104266. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2021.104266.

[ 4 ] Van Bergen, N.J., Walvekar, A.S., Patraskaki, M., Sikora, T., Linster, C.L.,and Christodoulou, J. (2022). Clinical and biochemical distinctions for a metabolite repair disorder caused by NAXD or NAXE deficiency.J. Inherit. Metab. Dis.45, 1028-1038. https://doi.org/10.1002/jimd.12541.

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