中科大王育才/蒋为/朱书团队最新Science！肠道菌群竟是药物递送的“隐形杀手”？

在疾病治疗中，许多具有巨大潜力的药物（如核酸药物和化疗药）都面临着一个共同的困境：它们在体内极不稳定，难以精准到达病灶，还会引发严重的全身毒性。为了解决这个问题，科学家开发了各类体内递送系统，它们像“交通工具”一样，负责将治疗药物安全、精准地运送到目标位置。脂质纳米颗粒、高分子载体乃至病毒载体都属于这一范畴，并已在mRNA疫苗和基因治疗中展现出核心价值。然而，这些递送系统在临床应用中长期受困于一个主要障碍：它们进入体内后，会被身体的“清道夫”系统——尤其是肝脏中的巨噬细胞（ Kupffer cells）——非选择性地快速清除，导致最终抵达目标组织（如肿瘤）的药物剂量大打折扣。

2026年3月19日，中国科学技术大学生命科学与医学部王育才教授、蒋为教授、朱书教授团队在《科学》杂志上发表了题为《共生菌驱动的血清素产生调节合成和病毒载体的体内递送》的研究论文。该研究揭示了肠道微生物群通过调节机体免疫，进而影响药物递送效率的全新机制。

研究团队首先发现，用抗生素清除小鼠的肠道菌群后，多种基于脂质体、纳米颗粒和溶瘤病毒的抗肿瘤疗法效果显著增强。在结肠癌和乳腺癌模型中，清除菌群使化疗药物Doxil的疗效大幅提升，甚至部分小鼠肿瘤完全消退。对于原本静脉注射效果不佳的溶瘤病毒疗法，清除菌群后，其对黑色素瘤的抑制率从约28%跃升至76%。进一步分析显示，清除菌群后，递送系统在肿瘤部位的富集量增加了2倍以上。

在基因治疗层面，肠道菌群同样扮演着“绊脚石”的角色。利用脂质纳米颗粒或腺相关病毒载体进行基因编辑时，清除菌群可使肺、脾、骨髓等器官的基因编辑效率提升5至15倍。在基于mRNA的肿瘤蛋白替代疗法中，清除菌群也使肿瘤缩小效果提升了近三倍，小鼠生存期延长一倍。药代动力学研究表明，清除菌群后，递送系统在血液中的循环时间显著延长，而肝脏的截留则明显减少。

为了探究其机制，研究团队通过高分辨率活体成像技术观察到，肝脏中负责清除异物的库普弗细胞，其吞噬活性直接受到肠道菌群的调控。清除菌群后，库普弗细胞的吞噬能力大幅下降，细胞形态也从活跃的“张牙舞爪”状态变为静息状态。通过构建多种细胞特异性基因敲除小鼠，研究人员发现，肠道菌群并非直接作用于肝脏，而是通过刺激肠道上皮细胞。肠道上皮细胞感知菌群信号后，会促进血清素的产生，血清素随血流进入肝脏，进而激活库普弗细胞的高效吞噬功能。

研究进一步锁定血清素为关键信使。清除菌群或阻断肠道上皮细胞中的菌群识别通路，均能显著降低门静脉血液和肝脏中的血清素水平。给菌群清除的小鼠补充血清素，则能完全恢复库普弗细胞的吞噬活性，重新抑制药物递送效率。通过给小鼠喂食不同代谢产物，证实了肠道菌群主要通过促进色氨酸代谢为血清素来发挥作用。使用缺乏色氨酸的饲料喂养小鼠，同样能有效抑制血清素产生，从而增强药物递送。

最后，团队揭示了血清素激活库普弗细胞的分子开关——HTR2c和HTR7受体。通过使用特异性激动剂或敲除这些受体基因，证实血清素通过结合这两个受体，激活细胞内的ERK信号通路，从而驱动库普弗细胞骨架重塑和吞噬相关基因表达，使其恢复强大的吞噬能力。而使用针对这两个受体的抑制剂或ERK抑制剂，则能有效阻断血清素的作用，模拟清除菌群带来的递送增强效果。

中国科大王育才教授、朱书教授、蒋为教授为本论文的共同通讯作者。中国科大汪沁博士、博士生陈子琦、特任副研究员张国荣为该论文共同第一作者。中国科学技术大学附属第一医院张树庚主任为本研究提供了重要支持。团队其他成员及合作者也为本研究做出了重要贡献。中国科大合肥微尺度物质科学国家研究中心集成影像中心、合肥综合性国家科学中心大健康研究院分子影像中心为本项目实验开展提供了关键平台支撑。

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