Nature 重磅：癌细胞的“致命共谋者”竟是周围正常组织！癌前微环境才是肿瘤存活的关键

这听起来像惊悚小说的开场，却是被科学证实的事实：随着年岁渐长，我们体内正常细胞的 DNA 会不断累积基因突变，这些携带突变的细胞偶尔会脱离调控、加速增殖，成为肿瘤的雏形。

但令人困惑的是，很多健康老年人的组织中同样存在这类突变细胞，却一生都未患癌；那些刚冒头的微小肿瘤，有的会悄无声息地消失，有的却能扎根生长，最终发展为致命癌症。究竟是什么决定了早期肿瘤的生死？

日前，发表于国际顶级期刊Nature、题为“Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence”的重磅研究，为我们揭开了答案。

来自剑桥大学等机构的科学家们发现，决定早期肿瘤命运的远不止基因突变本身，还有一个隐藏的关键 “共谋者”：肿瘤周围被重塑的正常组织微环境。这项以小鼠上消化道鳞状上皮肿瘤为模型的研究，还在人类早期食管癌组织中完成了验证，为我们理解癌症发生的最早阶段，打开了一扇全新的大门。

食管癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，全球每年约有 50 万人因此丧生，而中国的食管癌发病率和死亡率均居世界前列，约占全球病例的一半以上。更棘手的是，食管癌早期症状极其隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了最佳治疗时机。

因此，厘清食管癌 “从无到有” 的早期发生机制，找到能实现早期干预的关键靶点，对降低其死亡率具有至关重要的意义。

为了模拟人类接触致癌物诱发肿瘤的真实场景，研究人员用烟草烟雾中含有的诱变剂二乙基亚硝胺（DEN）处理小鼠，使其上消化道（食管和前胃）上皮细胞发生基因突变，形成仅有十几个细胞的微小早期肿瘤，并借助高分辨率显微镜、单细胞 RNA 测序、谱系追踪等尖端技术，从肿瘤最早期开始持续追踪，观察其长达一年多的发展过程。

研究人员发现，那些能成功存活并长期发展的早期肿瘤，都有一个共同的核心特征：它们会向周围的正常组织发出 “求救信号”，诱导形成一个能为其提供保护的癌前生态位。

具体来说，处于癌变初期的肿瘤细胞会因遗传应激产生应激反应，向其下方基质中的成纤维细胞传递信号。这些成纤维细胞本是组织的 “后勤保障部队”，负责伤口愈合和组织修复，接收到信号后会误判为组织受损，随即启动类伤口愈合的反应，激活自身的纤维化程序，在肿瘤周围大量分泌纤维连接蛋白等细胞外基质成分，搭建起一个富含纤维连接蛋白的纤维化支架，这就是研究中定义的癌前生态位。

这个特殊的支架会像一个 “保护舱” 一样将早期肿瘤包裹起来，不仅能帮助肿瘤抵御身体的清除机制，还能为其持续增殖提供营养和支撑，直接决定了上皮病变的长期发展结果。

癌前生境重塑与肿瘤的长期存在密切相关

更令人震惊的发现是，癌前生态位本身就具备强大的促癌能力。

研究人员通过功能性异质性 3D 培养实验和体内移植实验，将无致癌物暴露的健康上皮细胞与肿瘤来源的基质（即癌前生态位）共同培养或移植到免疫缺陷小鼠体内，结果发现，原本安分守己、无任何基因突变的健康上皮细胞，竟然也表现出了肿瘤的特征，不仅形成了类似肿瘤的形态，还出现了高度增殖的现象。

这一结果彻底颠覆了传统认知：过去我们始终将目光锁定在突变细胞本身，认为基因突变是癌症发生的唯一始作俑者。

但这项研究明确证实，即便没有基因突变，一个被重塑的畸形微环境，本身就足以 “教唆” 正常细胞走上癌变之路。肿瘤的命运从来都不是突变细胞的 “独角戏”，而是突变细胞与周围正常组织的 “双向奔赴”——突变细胞是开启癌变的主角，但周围正常组织的反应，是围剿清除还是纵容庇护，直接决定了早期肿瘤能否存活并发展。

为了进一步厘清癌前生态位的形成机制，研究人员对其细胞组成和调控通路进行了深入解析。

结果发现，构成癌前生态位的核心细胞是黏膜固有层中的PDGFRαⁿᵒʷ成纤维细胞，这类细胞在接收到肿瘤细胞的信号后会发生克隆扩增，且在肿瘤早期阶段，这些成纤维细胞并未表现出完整的癌症相关成纤维细胞（CAF）表型，仅处于前CAF的过渡状态，这也意味着癌前生态位的形成是肿瘤发生的极早期事件。

同时，研究还发现，免疫细胞和内皮细胞在肿瘤早期的生态位中几乎不存在，也不会对Niche+（有生态位）和Niche-（无生态位）肿瘤产生选择性作用，说明免疫反应并非早期肿瘤存活的关键因素。

而在分子调控层面，研究人员鉴定出了调控癌前生态位形成的核心信号轴——EGF–SOX9–FN1轴。早期肿瘤中高表达SOX9的上皮细胞，会通过分泌EGF家族配体（如AREG）激活下方成纤维细胞的EGFR信号，诱导成纤维细胞向肿瘤迁移并大量分泌纤维连接蛋白（FN1），进而形成纤维化的癌前生态位。

而这个生态位又会反过来通过细胞外基质的相互作用，持续促进肿瘤细胞的增殖，形成一个促癌的正反馈循环。

当研究人员通过实验阻断这一核心信号轴时，癌前生态位的形成被显著抑制：使用吉非替尼抑制EGFR信号，或用FUD肽抑制纤维连接蛋白的纤丝形成，都能让小鼠体内的Niche+肿瘤数量大幅减少，绝大多数早期肿瘤因失去保护而无法存活，整体肿瘤负荷也显著降低。

这一结果为癌症的早期干预提供了全新的思路：不必等到肿瘤发生基因突变或进展到中晚期，只需干扰肿瘤细胞与周围成纤维细胞之间的“秘密对话”，阻断癌前生态位的形成，就能在癌症真正扎根之前，将其扼杀在摇篮里。而这一发现对于食管癌这类早期诊断困难的癌症来说，更是具有划时代的意义。

研究团队还在人类早期食管癌样本中完成了关键验证，无论是未经化疗的早期食管鳞状细胞癌（Tis、T1a、T1b），还是化疗后残留的异型增生组织，都观察到了与小鼠模型一致的特征。

肿瘤细胞中存在异质性表达的SOX9和AREG，且这些细胞周围有PDGFRα+成纤维细胞的聚集和纤维连接蛋白的大量沉积，形成了与小鼠模型相似的癌前生态位。

这一结果证实，癌前生态位的重塑并非小鼠模型中的特殊现象，而是人类食管癌早期发生的普遍机制，也为人类食管癌的早期诊断提供了潜在的生物标志物，为开发针对性的早期干预药物奠定了基础。

这项研究让我们重新认识了癌症发生的早期过程：正常组织并非被动等待癌细胞侵犯的受害者，从肿瘤刚刚冒头的那一刻起，它们就通过与突变细胞的相互作用，成为了癌症命运的共同书写者。

这也解释了为什么有些人体内携带致癌突变，却能终生不患癌——他们的正常组织并未对突变细胞产生“纵容”，没有形成促癌的癌前生态位，突变细胞最终被身体的正常调控机制清除。而研究发现的EGF–SOX9–FN1信号轴，以及癌前生态位这一全新靶点，为癌症的早期预防和干预开辟了新的方向。

目前，这项研究的临床转化虽仍处于早期阶段，但它已经为我们描绘了一幅全新的防癌图景：对抗癌症，不必等到它攻城略地，只需在它刚刚冒头、还在向周围组织“求救”的那一刻，切断它的信号传递，破坏它的“保护舱”，就能从源头上阻止癌症的发生。

参考资料：

[1]Skrupskelyte, G., Rojo Arias, J.E., Ajith, H. et al. Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10157-8

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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