Nat Commun｜多巴胺和血清素，谁更决定你会不会上瘾？斯坦福/哈佛团队合作揭示大脑奖赏系统的制衡机制

多巴胺和血清素，是大脑里最出名的两种神经递质。

多巴胺负责“想要”，让你去追求奖励、食物、爱情；血清素负责“满足”，让你感到平静、幸福、克制，但它们在成瘾中如何互动一直是个谜。这篇研究就揭开了二者在可卡因奖赏效应中的制衡奥秘。

2026年3月14日，斯坦福大学Robert Malenka团队和哈佛大学Daniel Cardozo Pinto团队在《Nature Communications》上发表的研究《Dopamine and serotonin inversely modulate D2 medium spiny neurons to regulate cocaine reward》，第一次清晰揭示了两者的互相制衡：

多巴胺和血清素对该神经元的活性呈反向调控，纹状体里的D2型中型多棘神经元（D2-MSNs）就像刹车，血清素通过5HT2c受体激活D2-MSNs，抵消多巴胺介导的可卡因奖赏效应。

血清素受体都分布在哪？

研究者先用单细胞RNA测序和荧光原位杂交，给小鼠纹状体里的血清素受体做了一次全面普查。结果发现了一个清晰的分工模式：

D1-MSNs：富集Gi偶联的Htr1f和Gs偶联的Htr4——血清素对它们的作用相对平衡，有抑制也有激活；D2-MSNs：高度富集Gq偶联的5HT2a、5HT2c和Gs偶联的Htr7。

也就是说，血清素大概率会对 D2-MSNs 产生兴奋性作用，且血清素输入在伏隔核内侧壳区最密集。

验证“多巴胺和血清素对着干”

用急性脑片电生理记录，直接检测D1和D2-MSNs对多巴胺和血清素的反应，结果显示，多巴胺激活D1-MSNs，抑制D2-MSNs；血清素对D1-MSNs没什么作用，显著激活D2-MSNs。而且血清素的兴奋效应，可以被5HT2a/2c受体拮抗剂阻断。

用光纤光度法在活体小鼠里验证结果显示，增强血清素释放，D2-MSNs确实被激活。

以上结果证实二者的反向调控在体内外均存在。

这种制衡真的能对抗成瘾吗？

研究者用CRISPR-Cas9技术，分别在D1和D2-MSNs里敲除了5HT2c受体，然后用条件性位置偏爱实验，看小鼠对可卡因的反应。

结果显示，敲除D1-MSNs的5HT2c受体 → 小鼠对可卡因的反应没变化；敲除D2-MSNs的5HT2c受体 → 小鼠对可卡因的奖赏敏感性显著增强，更容易对可卡因上瘾，而且基础运动能力没受影响。

以上结果说明，血清素通过 5HT2c 受体激活 D2-MSNs，能特异性抵消多巴胺介导的可卡因奖赏作用。

全文总结

总的来说，本研究发现以下的神经机制：

正常情况下：多巴胺释放 → 激活D1-MSNs、抑制D2-MSNs→ 追求奖励；血清素释放 → 激活D2-MSNs→ 制衡多巴胺，防止过度追求。

可卡因作用下：多巴胺疯狂释放 → D1-MSNs过度激活、D2-MSNs被抑制 → 成瘾。

如果增强血清素信号：通过5HT2c受体激活D2-MSNs → 制衡多巴胺 → 减弱成瘾。

该研究填补了二者拮抗调控奖赏行为的环路机制空白，还为物质成瘾的治疗提供了全新的靶点和研究方向，同时拓展了对大脑动机行为神经调控的认知。

小编寄语：

人和人面对诱惑的反应是不一样的，同样的美食，有人吃两口就满足，有人停不下来；同样的烟酒，有人能控制，有人一碰就上瘾。 多巴胺和血清素的关系，神经科学界讨论了几十年。它们像一对老对手，谁压过谁，决定了你的行为选择，但这对手是在哪个擂台过招的？一直没人说清楚。这篇研究，第一次把这个过程阐释清楚了：伏隔核内侧壳区的D2-MSNs神经元上面富集5HT2c受体，多巴胺抑制这个神经元，血清素激活它。 未来，如果能开发一种药物特异性地增强这个受体的功能，或许就能帮那些容易被欲望裹挟的人，重新找回内心的平衡。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-70519-8

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