靶向PI3K/AKT通路的乳腺癌治疗：从机制探索到临床突破

前言：

在乳腺癌的发生、发展和耐药过程中，PI3K/AKT通路发挥着核心作用。它深度参与了肿瘤细胞的生长、存活及代谢过程，与乳腺癌预后不良和治疗耐药性相关。目前针对该通路的靶向治疗已成为乳腺癌研究的重点1。在此背景下，本篇文章旨在介绍PI3K/AKT通路的作用机制、临床影响，以及当前PI3K/AKT通路抑制剂相关研究进展，探索针对该通路的新一代治疗策略和方向。

PI3K/AKT通路分子作用机制与其他信号通路的交叉作用

PI3K/AKT通路是细胞内一条至关重要的信号通路，参与调控细胞增殖、生长、存活和代谢等重要过程1。当细胞表面受体（包括G蛋白偶联受体GPCRs或受体酪氨酸激酶RTKs）激活PI3Ks家族酶后，它们会催化质膜上脂质PIP2转化为PIP31。PIP3将AKT招募至质膜，并在PDK1和mTORC2的磷酸化调控下完全激活AKT，致使肿瘤细胞发展1。同时，完全激活后的AKT可解除TSC1/2复合物对mTORC1的抑制，进而触发下游蛋白质合成并加速细胞周期进程1。在正常生理状态下，抑癌因子PTEN通过将PIP3还原为PIP2，阻止AKT持续招募至质膜，确保细胞生长的稳态1。

然而，PI3K/AKT通路相关基因改变可致使通路失调，导致癌症的发生发展。PIK3CA突变作为常见的癌症驱动基因，可促使PI3K持续活化，使AKT处于长期激活状态1。而AKT1激活突变则有利于AKT蛋白膜定位并与PIP3结合，AKT构象改变及磷酸化后，可作用于百十余种底物，驱动肿瘤发生发展2-3。同时，PTEN功能缺失引发的负反馈失效，则会持续将AKT招募至质膜，导致PI3K/AKT信号通路持续激活1。这种失控的信号传导不仅诱导细胞无限增殖与抗凋亡，还能大幅促进肿瘤新生血管形成及远端转移1。

值得注意的是，PI3K/AKT通路并非孤立运作，而是与多个信号网络紧密交织。例如，当PI3K/AKT通路被阻断时，MAPK常产生代偿性激活以维持肿瘤生存1。此外，在HR+乳腺癌中，PI3K/AKT通路能增强雌激素受体（ER）活性，驱动内分泌治疗耐药1。此外，该通路还与DNA修复、代谢途径以及JAK/STAT和Wnt/β-catenin等通路协同作用，共同构成复杂的信号网络1。

PI3K/AKT通路异常激活对乳腺癌的影响

PI3K/AKT信号通路的异常激活对乳腺癌患者的生存与预后具有深远影响。研究表明，该通路的持续活化不仅会抑制细胞凋亡并刺激肿瘤生长，还会通过调节上皮-间质转化（EMT）及结构修饰促进肿瘤的血管生成与转移，增强癌细胞向邻近组织及身体其他部位扩散的能力1。此外，PI3K/AKT通路的失调常导致肿瘤对内分泌治疗或化疗的敏感性降低，这进一步解释了其与患者较差预后的密切关联1。

大规模基因组学研究进一步证实了PI3K/AKT通路异常在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中的普遍性，其中约33~45.2%的患者存在PIK3CA基因改变，约7.7%的患者存在AKT1改变4-5。在中国乳腺癌人群中约有8.4%的患者存在PTEN改变，而在部分研究中，HR+/HER2-乳腺癌亚型的PTEN改变比例甚至高达15.4%4-5。鉴于此，基于PIK3CA/AKT1/PTEN基因状态的生物标志物驱动治疗和个体化方案，对于优化患者预后及克服传统疗法耐药性至关重要。

PI3K/AKT通路抑制剂相关研究进展

目前，针对PI3K/AKT通路关键节点的精准干预已成为乳腺癌治疗领域的焦点。多种PI3K/AKT通路抑制剂能够通过阻断通路中的关键节点来阻止肿瘤进展，并在临床研究中展现出良好疗效。Alpelisib作为一种PI3Kα抑制剂，可通过抑制PI3Kα亚基活性干预PIK3CA驱动的肿瘤进展1。另一种PI3Kα抑制剂伊那利塞能在抑制PI3Kα亚基活性的同时降解突变型p110α蛋白6。INAVO120研究证实，PI3K抑制剂伊那利塞与哌柏西利、氟维司群三药联合一线治疗辅助内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，较哌柏西利联合氟维司群，可显著改善患者的无进展生存期（PFS，15.0个月 vs. 7.3个月，HR=0.43）与总生存期（OS，34.0个月 vs. 27.0个月，HR=0.67），且安全性表现良好6-7。伊那利塞联合哌柏西利、氟维司群治疗组的3级及以上不良事件发生率为90.7%（对照组为84.7%），其中高血糖事件的所有级别发生率与3级及以上发生率分别为63.4%（对照组为13.5%）、6.8%（对照组为0%）7。

AKT处于PAM通路的关键中心节点，AKT抑制剂可阻断PIK3CA/AKT1/PTEN任意基因改变导致的PI3K/AKT信号通路激活1。AKT抑制剂卡匹色替关键Ⅲ期研究CAPItello-291结果显示，卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗），PFS获益显著延长至7.3个月，氟维司群单药组为3.1个月（HR=0.5，P＜0.001）8。且卡匹色替联合氟维司群治疗对PIK3CA/AKT1/PTEN通路中任一关键基因改变均有效，不同基因改变亚组的HR值相近9。同时，亚组分析结果显示，无论是晚期一线、二线、二线CDK4/6抑制剂经治的PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群均能为其带来一致PFS获益10。晚期一线治疗人群中，卡匹色替联合氟维司群治疗组的中位PFS达14.3个月，长于氟维司群单药治疗组的3.7个月（HR=0.43）；晚期二线CDK4/6抑制剂经治人群中，卡匹色替联合氟维司群治疗组的中位PFS为7.0个月，氟维司群单药组为2.6个月（HR=0.5）10。安全性方面，卡匹色替与氟维司群联合治疗耐受性良好，在各个亚组中的安全性特征与总体人群基本一致10。卡匹色替与氟维司群联合治疗组3级及以上不良事件发生率为41.7%（对照组为15.5%），高血糖事件的所有级别发生率与3级及以上发生率分别为16.3%（对照组为3.7%）、2.3%（对照组为0.3%）8。

mTOR抑制剂通过靶向mTORC1来阻止蛋白质合成和细胞生长，BOLERO-2研究显示，mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦联合治疗来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，与依西美坦单药治疗相比，患者的PFS显著改善（7.8个月 vs. 3.2个月，HR=0.45）11。安全性方面，依维莫司联合依西美坦治疗耐受性良好，口炎、皮疹、疲劳、腹泻、恶心、食欲减退、体重减轻和咳嗽是最常见报告的不良事件11。值得注意的是，当前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗，而BOLERO-2研究开展时间较早，其入组人群未包含CDK4/6抑制剂经治患者11。此外还有诸多PI3K/AKT通路抑制剂相关研究正在进行中。

图1 不同PI3K/AKT通路抑制剂的作用机制1

PI3K/AKT通路抑制剂的耐药机制与新一代治疗策略

尽管PI3K/AKT通路抑制剂精准治疗取得了多项突破性进展，但治疗耐药性（原发性和获得性）的发生仍是导致治疗失败和肿瘤进展的主要障碍。相关研究发现，PI3K异构体切换、代偿性旁路途径激活、代谢重编程（如通过糖酵解、脂质代谢和自噬活性的增强，逃逸药物诱导的细胞凋亡）、以及肿瘤微环境的重塑是导致PI3K/AKT通路抑制剂治疗耐药的关键因素1。

为克服PI3K/AKT通路抑制剂治疗耐药性，目前研究主要聚焦于联合治疗，例如将PI3K抑制剂与MAPK抑制剂、CDK4/6抑制剂或免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂联用，以阻断旁路激活或协同增强抗肿瘤效应1。此外，PI3K亚型或PI3K/mTOR双靶点抑制剂，以及能直接降解通路关键蛋白的PROTAC等新型药物与技术正处于研发阶段1。同时，在治疗策略日益个性化的背景下，通过基因检测和液体活检等技术筛选获益人群、动态监测疗效，有望进一步推动乳腺癌治疗向更精准、高效的方向发展1。

总结

在乳腺癌发生发展中，PI3K/AKT通路异常激活与PIK3CA/AKT1/PTEN改变相关，可导致肿瘤进展与治疗耐药。目前，PI3K抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗方案可为存在相关基因改变的患者带来临床获益，此外还有更多新的治疗模式或治疗药物、检测手段正在持续探索中。精准治疗策略的不断发展，有望革新临床实践，并最终改善患者的生存和预后。

参考资料：

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11.Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84.

审批编号：CN-180183

有效期至：2027-03-16

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撰写：Phoebe

审校：Ninian

排版：Atai

执行：Atai

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