陈持平：不存在的胎儿 （十一）

不存在的胎儿

（十一）

陈持平

产前超音波检查，如果发现有胎儿子宫内生长迟滞（intrauterine growth restriction)(IUGR)，则要考虑胎儿是否有镶嵌型三染色体16（mosaic trisomy 16，或是由mosaic trisomy 16 衍生而成的母源单一亲源二染色体（maternal uniparental disomy)，即matUPD(16)，另外也要考虑胎盘是否有局限胎盘镶嵌型三染色体16（CPM 16）（confined placental mosaicism 16)。

曾经有学者报告约有70 % mosaic trisomy 16临床案例会在产前出现IUGR。另外也有学者报告在NIPT (noninvasive prenatal testing)(产前遗传检测）伪阳性的案例中涉及CPM 16(confined placental mosaicism 16)者，在产前会表现出IUGR。因此孕妇在怀孕时，若超音波发现胎儿有IUGR，则孕妇可以接受NIPT 检测以査明胎儿IUGR和胎盘染色体异常有否关系。NIPT可以快速检测出胎盘的三染色体异常，一旦发现如此，则进而追究潜在的胎儿UPD问题，因此NIPT 是一种很实用检验胎盘有否染色体异常的方法。另外胎儿若是有下例七种母源UPD（matUPD ）情形：matUPD(6),matUPD(7),matUPD(11),matUPD（14),matUPD（15),matUPD (16),及matUPD(20)，则胎儿都可能在产前表现IUGR。所以胎盘染色体异常及胎儿UPD均可能会导致胎儿IUGR。

产前遗传检查包括有PGS(preimplantation genetic screening)(胚胎着床前遗传筛检），NIPT ，CVS(chorionic villus sampling)(绒毛膜取样术），羊膜穿刺术（amniocentesis)。以上产前检查若是发现有染色体16基因增量或是有镶嵌型三染色体16，则应该加做UPD test ，去排除潜在matUPD(16）的可能。matUPD(16)（母源单一亲源二染色体16）是有致病性的，会造成胎儿IUGR，先天性心脏病，ACDMPV(alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins)(肺泡微血管变性并有肺静脉错位），食道气管瘘管，肠道转位，无胆囊及肾脏发育不全。此时详细的眙儿超音波检查也有必要。

2021年，我在国际医学期刊撰文发表三篇有关镶嵌型三染色体16并有胎儿IUGR的案例。其中一例是matUPD(16)并有胎儿畸形不得不中止妊娠，而另外二例则顺利被我救回来。

第一例是高龄孕妇。她在妊娠17周接受羊膜穿刺（amniocentesis)检查，培养羊水细胞染色体有3.6%（2/56）异常的镶嵌型三染色体16 （mosaic trisomy 16），未培养的羊水细胞经过aCGH(基因芯片）检查发现是有14%异常的mosaic trisomy 16。孕妇在妊娠23周接受脐带血穿刺术（cordocentesis)检查，脐血染色体分析结果完全正常，但是脐血经过多态遗传标记测试（polymorphic DNA marker analysis)发现有matUPD (16)。

孕妇在27周再度接受羊水穿刺复检，结果培养羊水细胞染色体正常，未培养羊水细胞在荧光原味杂交测试（FISH）显示是有22%异常的mosaic trisomy 16，在aCGH检验显示是有20% 异常的mosaic trisomy 16，而未培养羊水细胞经QF-PCR证实有matUPD(16)。此时胎儿已经出现心脏积水及严重IUGR。父母决定放弃，终止怀孕。胎儿出生外观异常。脐带是有64%异常的mosaic trisomy 16（图一），而胎盘则是母源完全三染色体16（maternal origin complete trisomy 16)。这是一个三染色体16的胚胎经过三染色自救（trisomy rescue)成功，却衍生另一个严重的matUPD(16)问题的典型案例。可见只要产前检查发现有染色体16基因增量，或是有mosaic trisomy 16，则不论染色体异常细胞比例如何，都应加做UPD测试，先行排除matUPD(16）的可能。

第二例是非高龄孕妇，她在妊娠24周时因为超音波发现有IUGR，于是接受羊膜穿刺（amniocentesis)检查并且同时测UPD(7)及UPD(11)甲基化检查。羊水染色体结果是47,XX,+16[3]/46,XX［22]显示有12%异常的镶嵌型三染色体16。染色体7和11的甲基化测试没有异常。产检医师告知这是罕见疾病建议引产，父母来到马偕医院找到我咨询寻求希望。孕妇在妊娠27周时再度接受amniocentesis 复诊，培养羊水细胞染色体结果是47,XX,+16[1]/47,XX[24]亦即在25组群落中只有一组是有三染色体16（trisomy 16)而其他24组均正常，异常比例已经降到4%，但是未培养羊水细胞在aCGH检查显示是有25-35%异常的mosaic trisomy 16，在FISH检查显示是有28%异常的mosaic trisomy 16，而QF-PCR检测排除了UPD(16)。

胎儿超音波结构正常。我建议孕妇勇敢生下小孩子。父母接受我的建议继续怀孕，结果勇敢的小孩子逃过trisomy 16，逃过matUPD(16)，克服IUGR，顺利出生，外观正常。（图二）脐带血染色体完全正常，脐带血也没有UPD(16)。新生儿口腔黏膜细胞及小便细胞FISH检查都在正常范围内。但是胎盘却是母源完全三染色体16。这是一个典型三染色体自救（trisomy rescue)成功的案例。这个案例在第二次羊膜穿刺检查时发现有level II mosaicism （所有培养羊水细胞群组中发现只有一组是有染色体异常而其他群组皆是正常），但是胎盘却是compete trisomy 16（完全三染色体16）。这个重要的案例提供一个重要临床实证，那就是在羊水检查时，若发现level II mosaicism，虽然报告上记载只有一组（colony ）有异常染色体，其他都正常，仍然要小心，胎盘可能是完全异常，也要同时排除胎儿有UPD的可能性。

第三例是非高龄孕妇，她在第一孕期母血唐氏症筛检异常而且母血中有很低的胎盘生长因子（placental growth factor)(PIGF)及很低的血浆蛋白A(plasma protein-A)(PAPP-A)。她在妊娠18周时接受羊膜穿刺检查，培养羊水细胞染色体是有36% 异常的mosaic trisomy 16，而未培养羊水细胞的基因芯片检测（aCGH)则显示是有54%异常的mosaic trisomy 16。因为异常比例太高了，父母焦虑万分，照顾的产科医师也不知所措，于是转诊到马偕医院我的门诊。

她在妊娠24周时再度接受羊膜穿刺复检，结果培养羊水细胞是有20%异常的mosaic trisomy 16，而未培养羊水细胞的aCGH检测显示有20-30%异常的mosaic trisomy 16，FISH 显示有19%异常的mosaic trisomy 16，QF-PCR排除UPD(16)。因为异常比例随着胎儿长大而逐渐变低，我建议孕妇勇敢把小孩子生下来，父母也勇敢面对。虽然胎儿有IUGR但是仍然在36周顺利诞生，我建议孕妇勇敢生下小孩子。父母接受我的建议继续怀孕，结果勇敢的小孩子逃过trisomy 16，逃过matUPD(16)，克服IUGR，顺利出生，外观正常。脐带血染色体完全正常，胎盘则是完全异常的母源trisomy 16。出生后二个月大时口腔黏膜及小便细胞FISH检测全部正常。

易经干卦：「天行健，君子以自强不息。」

爱迪生说：「无论什么时候，不管遇到什么情况，我绝不允许自己有一点点灰心丧气。」

莎士比亚说：「放弃时间的人，时间也会放弃他。」

雨果说：「所谓活着的人，就是不断挑战的人，不断攀登命运险峰的人。」

泰戈尔说：「顺境也好，逆境也好，人生就是一场面对种种困难，无尽无休的斗争,一场以寡敌众的战斗。」

丘吉尔说「不放弃！决不放弃！永不放弃！」

为了能够拯救胎儿的生命，「永不放弃」有两个原则，第一个原则就是胎儿自己「永不放弃」，第二个原则是当父母及医师想放弃时，大家再回头仔细看一看第一个原则，下定决心「永不放弃」。我就是一位在真实生活中「永不放弃」，「拯救胎儿」的勇敢实践者。

随文附上我的画作：「永不放弃」(Never give up!)，向全世界所有勇敢的胎儿，他们的父母和有无比爱心的医护人员致敬！

图一：三染色体16核型（karyotype)。

图二：生命的力量。

图三及四：生命的力量。