Cancer Cell：山东大学荆卫强/姜新义/李涛团队开发in vivo CAR-Tfh细胞疗法，治疗自身免疫性肝炎

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

自身免疫疾病是一组多样化的疾病，其特征是免疫系统错误地攻击身体自身组织，从而导致慢性炎症和组织损伤。

在这些疾病中，自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是一种由免疫系统攻击肝细胞所导致的肝脏炎症性疾病。自身免疫性肝炎的临床治疗主要依赖长期大剂量使用免疫抑制剂；然而，长期使用可能会导致严重并发症，例如治疗中断以及可能需要进行肝移植。与有获批靶向疗法的其他自身免疫疾病不同，自身免疫性肝炎的治疗进展有限。

滤泡辅助性 T 细胞（Tfh 细胞）细胞过度活化在自身免疫性肝炎（AIH）的发病机制中发挥着关键作用，它促使生发中心（GC）形成，并促进 B 细胞产生高亲和力自身抗体，最终导致肝细胞持续受损。鉴于Tfh 细胞在自身免疫性肝炎（AIH）进展中的关键作用，对 Tfh 细胞进行“功能逆转”以重建免疫平衡，代表了一种更具精准性和修复性的治疗理念。

2026 年 3 月 13 日。山东大学荆卫强、姜新义、李涛等人在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：in vivo CAR-Tfh cell reprogramming restores tolerance in a mouse model of autoimmune hepatitis 的研究论文。

该研究开发了 in vivo CAR-Tfh 细胞疗法，在体内将滤泡辅助性 T 细胞（Tfh 细胞）重编程为免疫抑制细胞，从而恢复自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型的耐受性。

这项研究标志着自身免疫疾病治疗理念的一次重要飞跃：从传统的“抑制免疫”或“清除细胞”，发展为“重编程免疫细胞”。它不仅在 AIH 小鼠模型中展现了卓越疗效，更提供了一个可扩展、可调节的治疗框架，为未来开发自身免疫疾病新疗法带来了新的希望。

自身免疫疾病涉及多种免疫细胞的协同失调，而针对单个细胞类型的靶向治疗往往效果不佳。

在这些最新研究中，研究团队开发了嵌合抗原受体（CAR）工程化的滤泡辅助性 T 细胞——CAR-Tfh，其能够同时靶向抑制T 细胞、B 细胞以及树突状细胞（DC），以恢复自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型中的免疫稳态。

研究团队利用源自氨基酸的脂质纳米颗粒（LNP），将编码 Foxp3 和细胞色素 P4502D6（CYP2D6）特异性嵌合抗原受体（CAR）的自扩增 RNA（saRNA）递送至滤泡辅助性 T 细胞（Tfh 细胞），赋予其稳定调控特性以及抗原依赖性抑制活性。经工程改造的 CAR-Tfh 细胞优先定位于肝脏，识别表达 CYP2D6 的肝细胞，并抑制致病性 T 细胞和 B 细胞反应。

在自身免疫性肝炎 II 型（AIH-II）小鼠模型中，CAR-Tfh 细胞的生成恢复了肝脏免疫耐受环境，并改善了自身免疫性肝损伤。

该研究的核心发现：

• in vivo LNP 将滤泡辅助性 T 细胞（Tfh 细胞）重编程为 Foxp3+ CAR-Tfh 调控细胞；

• CAR-Tfh 细胞抑制自身免疫性肝炎中的 T 细胞、B 细胞和固有免疫反应；

• CAR-Tfh 疗法恢复肝脏免疫耐受并逆转自身免疫性肝炎病理。

这项研究的关键创新在于，它没有像传统 CAR-T 细胞疗法那样“清除”靶细胞，也没有使用免疫抑制剂“全面压制”免疫系统。相反，它对体内致病的 Tfh 细胞进行了“原位重编程”，将其从“攻击者”转化为具有精准靶向能力的“调控者”。

具体来说，该研究使用氨基酸来源的脂质纳米颗粒作为递送载体，来递送自扩增 RNA（saRNA），从而在细胞内自我复制，实现更持久、高效的蛋白表达。其递送的编码Foxp3蛋白的 mRNA，Foxp3 是免疫抑制性的调节性 T 细胞（Treg 细胞）的“主调控因子”，赋予 Tfh 细胞稳定的免疫抑制表型；同时，其递送了编码识别自身免疫性肝炎（AIH）的关键自身抗原CYP2D6的CAR mRNA，使得改造后的 Foxp3+ CAR-Tfh 细胞能够精准靶向肝脏病变部位，获得 Treg 细胞样免疫抑制能力，直接抑制致病 T 细胞和 B 细胞，还能抑制树突状细胞，从而协同重塑肝脏的免疫耐受微环境。

总的来说，这些发现确立了原位滤泡辅助性 T 细胞重编程作为一种模块化方法，能够协调调控多个免疫区室，为自身免疫性肝炎（AIH）及相关自身免疾病提供了潜在治疗框架。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00076-7