PNAS｜止痛药研发开辟新道路！科学家发现镇痛和副作用背后的两条不同的神经机制

为什么止痛药能缓解疼痛，却又容易引发呼吸抑制等副作用？生活中不少人因术后止痛、慢性疼痛使用阿片类药物，却受其副作用困扰，甚至陷入药物依赖，这背后的大脑调控奥秘一直是医学难题。

2026年3月9日，法国巴黎城市大学Zsolt Lenkei团队在《PNAS》上发表的研究，第一次用功能性超声成像，实时看到了阿片类药物在大脑里的“行动轨迹”：镇痛和副作用，走的根本不是同一条路。

该研究标题为《Opioid-­specific brain connectivity dynamics distinguish analgesia from secondary effects: Studies in male mice 》， 研究团队结合功能性超声成像（fUSI） 等多模态技术，发现阿片类药物会诱导特异性脑功能连接（FC）指纹，该指纹与 μ- 阿片受体（MOP）激动效力相关，且能区分镇痛（慢过程）与呼吸抑制等副作用（快过程），还会随药物耐受减弱，为研发更安全的镇痛药奠定了机制与技术基础。

阿片类药物的“专属指纹”

研究团队采用了功能性超声成像（fUSI）技术，就像给大脑做“实时B超”——能看到血液流动、脑区活动，而且是清醒状态下的动态变化。给小鼠注射吗啡、芬太尼等阿片类药物后，他们盯住一个关键的冠状脑区（包含体感皮层、海马、丘脑），记录大脑连接的变化。

结果发现，阿片类药物会在大脑里留下特异性功能连接指纹：体感皮层与海马/丘脑的连接减弱；左右体感皮层之间的连接增强。这个“指纹”是阿片类药物独有的——MOP受体敲除后，指纹消失；用纳洛酮阻断，指纹也消失。

因此，这种脑连接变化是阿片类药物通过 MOP 介导的专属特征。

指纹会随着药效变化

研究者让小鼠连续用药，产生耐受——同样剂量的药，镇痛效果变差了。这时再看大脑的“指纹”——也变淡了。而且这个指纹有时间动态：镇痛是慢过程，指纹变化也是慢过程；那些快速变化（比如脑血容量波动），反而和镇痛关系不大。

因此，这个“指纹”能实时反映药物的镇痛效果，是个靠谱的生物标志物。

最重要的发现——镇痛和副作用是两条路

研究发现，阿片类药物引发的脑血容量（CBV）变化、运动、呼吸抑制是快速短暂的过程，而 FC 重组、镇痛、MOP 持续激活是缓慢的过程，二者时间动力学完全不同。FC 指数与镇痛效果、MOP 磷酸化高度相关，却与呼吸抑制等副作用无明显关联，PCA 分析也证实这两类效应分属不同主成分。

也就是说，该研究首次明确了阿片类药物的镇痛作用与副作用由大脑中两个独立的神经过程驱动，FC 指纹是镇痛效应的可靠生物标志物。

全文总结

该研究搭建了清醒小鼠的多模态研究框架，利用功能性超声成像（fUSI）首次发现阿片类药物的 MOP 特异性脑功能连接指纹，阐明了该指纹的剂量、时间、药物类型依赖性及耐受后的衰减特征，关键是揭示了镇痛与副作用的神经过程解离机制 ——FC 重组介导镇痛（慢过程），脑血容量等变化介导副作用（快过程）。该研究不仅解析了阿片类药物调控脑网络的分子与动力学机制，还建立了 FC 作为阿片类药物效力的生物标志物，为研发高镇痛、低副作用的新型药物提供了全新的研究思路与技术平台。

小编寄语：

阿片类药物为什么既镇痛又抑制呼吸？这个问题的答案是因为它们都作用于μ-阿片受体。但这个答案隐藏了一个假设：同一个受体引发的下游效应，必然是绑定的。 这项研究打破了这个假设。用功能性超声成像实时观察大脑，研究者发现镇痛是一个慢过程，涉及全脑功能连接的重组；呼吸抑制是一个快过程，涉及脑血容量的快速变化。二者在时间动力学上完全不同，在统计学上分属两个独立的主成分。 这意味着，镇痛和副作用的神经通路，是可以分开的。这个发现的意义，不只是回答了一个科学问题，更是为药物研发打开了一扇门：未来研究找到只激活“镇痛通路”、不激活“副作用通路”的分子，是可能的实现的。

https://doi.org/10.1073/pnas.2505464123

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