Cell Stem Cell | 让衰弱老人走得更远：新型干细胞药物 Laromestrocel 实现行走能力改善

撰文 | 觉主在路上

老龄化相关的衰弱症被定义为一种对压力源易感性增加的状态，导致残疾、活动受限、痴呆、住院和死亡风险不成比例地升高，据估计65岁及以上人群中约有12%至24%受其影响，且发病率随年龄增长显著上升。其核心表现是体力功能的衰减，严重影响了个体的力量与耐力，进而降低了生活质量并损害了日常生活活动能力【1,2】。从生物学机制来看，衰弱症被视为一种独立于正常衰老的、多系统性的退行性病变过程。其核心机制包括被称为“炎性衰老”（inflammaging）的慢性低度炎症（以促炎细胞因子水平升高为特征）、血管内皮功能障碍、动脉硬化、血管运动变化以及骨骼肌功能的显著异常。此外，衰弱症还与体内多种干细胞（包括肌肉、神经和造血干细胞）的数量减少及再生更新能力下降密切相关，这使得干细胞恢复策略成为一种具有临床效益的潜在治疗手段【3,4】。

基于此科学背景，研究者开发了Laromestrocel（Lomecel-BTM），这是一种同种异体人骨髓来源的间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）制剂，能够同时针对炎性衰老、血管修复以及骨骼肌能量代谢低下等多个生物学作用机制进行干预【5】。在此前的早期1/2期研究中，MSC展现出了极高的安全性，且在针对老龄衰弱症的探索性研究中取得了积极成果，提示单次输注同种异体MSCs可能改善患者的步行距离。此外，在针对阿尔茨海默病的临床试验中，Laromestrocel也表现出减轻脑萎缩、提升认知能力以及降低脑部炎症信号等令人振奋的迹象，为后续开展临床剂量递增试验奠定了科学基础【6,7】。

近日，迈阿密大学Joshua M. Hare研究团队在Cell Stem Cell上发表了文章Randomized phase 2b dose-escalation trial of stem cell therapy with laromestrocel for aging frailty。这是一项针对老年衰弱症患者的随机、双盲、剂量递增的2b期临床试验研究，共纳入 148 名具有活动能力的衰弱症受试者，旨在评估Laromestrocel在改善物理功能和患者报告结局方面的安全性和有效性。

研究人员采用 6 分钟步行测试（6-min walk test, 6MWT） 作为主要终点指标，因为它能综合评估机体的强度、移动能力和耐力，从而有效捕捉受试者在日常生活中的实际活动能力。试验结果显示，Laromestrocel 成功达到了主要终点，受试者在 6MWT 中的表现呈现出具有临床意义的剂量和时间依赖性提升：与安慰剂组相比，治疗后第 9 个月，受试者的步行距离显著增加了 63.4 米 (p = 0.0077)。值得注意的是，6MWT 行走距离的增加与患者报告结局功能评分系统 (PROMIS) 的提升呈显著正相关，这表明患者的主观功能感受与客观生理指标的改善高度一致。此外，在生物标志物研究中发现，随着 Laromestrocel 剂量的增加，受试者血液中可溶性 TIE-2 (sTIE2) 的水平相应下降。sTIE2 作为血管生成素的生物标志物，其水平的降低揭示了该疗法在改善血管功能和抗炎的积极调节。该研究为通过干细胞疗法管理老年衰弱及相关临床特征提供了有力的证据支持。

受试者筛选

在2017年8月至2020年2月期间，研究共筛选了365名潜在受试者，其中155名符合入组标准并被随机分配。筛选失败的常见原因包括血清TNF-α水平过低（26.9%）、乙肝病毒阳性（13.2%）以及6MWT距离超出预设范围（9.0%）。在随机分配的受试者中，148人接受了单次静脉输注（包括安慰剂或25M、50M、100M、200M不同剂量的Laromestrocel），构成了安全性分析人群。

有效性评估

作为研究的主要终点，6MWT结果显示Laromestrocel对衰弱症患者的耐力提升具有显著效果。在输注后的第6个月，增加药物剂量与步行距离的增加呈显著线性相关（p = 0.0321）：200M最高剂量组与安慰剂组相比，在第6个月时表现出41.3米的数值提升（p = 0.0635）；疗效在第9个月变得更加显著，展现出明显的持续生物活性。数据显示，200M剂量组在第9个月的步行距离较安慰剂组显著增加了63.4米（p = 0.0077），而50M剂量组也显著增加了49.2米（p = 0.0122）。与此同时，安慰剂组在第9个月呈现下降趋势，进一步拉大了与治疗组的差距。

同时，研究采用了PROMIS物理功能、移动能力和上肢功能评分来捕捉患者的主观感知。虽然在不同剂量组间的直接对比中，这些主观评分未见显著的统计学差异，但相关性分析揭示了重要的科学联系：个体6MWT距离的增加与PROMIS物理功能评分（R = 0.3124, p = 0.0002）及移动能力评分（R = 0.3046, p = 0.0003）的提升呈极显著正相关。这表明药物带来的客观行走能力提升能切实转化受试者的主观功能改善感。在整体临床状态方面，Laromestrocel展现了逆转衰弱严重程度的潜力。通过对临床衰弱量表（Clinical Frailty Scale，CFS）分级进行分析，在治疗后的第9个月，治疗组中有30.8%的受试者改善至CFS 2-3级（即不再处于衰弱状态，被定义为“健康/良好”），而安慰剂组中仅有14.8%的受试者达到此改善水平。这一结果提示，单次输注Laromestrocel可能在整体临床层面缓解衰弱进程，延长老年人的健康寿命。

生物标志物验证

研究在探索性终点中验证了sTIE2可作为评估药物反应性的关键候选生物标志物。TIE2是微血管内皮上的关键受体，其胞外域的蛋白水解切割（形成sTIE2）通常是血管内皮功能障碍、血管炎症和“炎性衰老”加剧的标志。分析显示，Laromestrocel剂量与sTIE2水平的下降呈现出显著的剂量反应关系（p = 0.0175）：100M剂量组在第9个月时的sTIE2水平较安慰剂组显著下降了562.6 pg/mL（p = 0.001）。sTIE2的降低被认为具有明确的生物学意义，因为Laromestrocel能分泌高水平的基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs），从而抑制MMP14对TIE2受体的切割，保护血管内皮完整性并缓解炎症。

总的来说，这项研究通过对148名受试者的2b期临床试验，证实了单次输注Laromestrocel干细胞能显著且呈剂量依赖性地提升衰弱老人的步行耐力。实验结果显示，客观机能的改善与患者主观身体感受及血管健康指标（sTIE2）的下降紧密相关，且表现出良好的安全性。该研究证明了干细胞疗法是管理老年衰弱和延长健康寿命的有效途径，为临床干预提供了关键证据。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00040-8

制版人：十一

参考文献

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[3] Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C., and Santoro, A. (2018). Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.Nat. Rev. Endocrinol.14, 576–590.

[4] Liu, L., and Rando, T.A. (2011). Manifestations and mechanisms of stem cell aging.J. Cell Biol.193, 257–266.

[5] Thompson, M., Mei, S.H.J., Wolfe, D., Champagne, J., Fergusson, D., Stewart, D.J., Sullivan, K.J., Doxtator, E., Lalu, M., English, S.W., et al. (2020). Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: An updated systematic review and meta-analysis.EClinicalmedicine19, 100249.

[6] Golpanian, S., DiFede, D.L., Pujol, M.V., Lowery, M.H., Levis-Dusseau, S., Goldstein, B.J., Schulman, I.H., Longsomboon, B., Wolf, A., Khan, A., et al. (2016). Rationale and design of the allogeneiC human mesenchymal stem cells (hMSC) in patients with aging fRAilTy via intravenoUS delivery (CRATUS) study: A phase I/II, randomized, blinded and placebo controlled trial to evaluate the safety and potential efficacy of allogeneic human mesenchymal stem cell infusion in patients with aging frailty.Oncotarget7, 11899–11912.

[7] Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N., Naioti, E., McClain-Moss, L., Zainul, Z., Varnado, B., Peterson, K., Brown, M., Leal, T., et al. (2025). Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial.Nat. Med.31, 1257–1266.

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