体内CAR-T，“饱和式创新”一年后

自2024年，体内CAR-T概念引爆行业以来，短短两年间，国内宣称布局该领域的企业已从数十家激增至两百余家，形成了罕见的“饱和式创新”浪潮。

海外市场同样风起云涌。2月，礼来以最高24亿美元收购Orna Therapeutics，吉利德78亿美元拿下Arcellx，BMS、艾伯维、阿斯利康相继出手。MNC数笔数十亿美元级别的并购交易，将这一技术路线的想象空间推至新高。

当喧嚣逐渐沉淀，行业参与者们不得不面对一个更为现实的阶段——体内CAR-T正从“讲故事”的早期探索，正式步入“读数据”的残酷竞技场。

TONACEA

01

慢病毒与LNP，并非零和博弈

关于体内CAR-T的技术路径选择，行业长期以来存在两大主流方向：基于慢病毒载体的体内递送与基于LNP（脂质纳米颗粒）的非病毒递送。

在早期讨论中，二者常被置于非此即彼的对立位置。随着研发深入，越来越多专业人士认识到，这种二元对立思维可能偏离了技术发展的本质。

慢病毒载体得益于过去十余年，体外CAR-T产业积累的丰富经验，在细胞感染效率、基因整合稳定性方面具有天然优势。许多在体外CAR-T领域深耕多年的团队，转向体内应用时展现出较快的起步速度。

在3月6日，由同写意与宜诺生物联合主办的“”上，一家专注慢病毒体内改造的生物技术公司分享，其科学创始团队早在2017年便开始相关基础研究，将病毒靶向改造、安全性设计作为核心攻关方向。这种长期的积累使其在2024年赛道爆发时，能够迅速拿出差异化的技术方案，避免了简单的“跟风”嫌疑。

然而，慢病毒体内应用的挑战同样不容忽视。将病毒直接注入人体，需要克服免疫系统清除、非靶向分布、基因组整合安全性等一系列复杂问题。有从事病毒载体研发多年的科学家坦言，尽管团队在慢病毒改造上投入近四年时间，过程中仍走了不少弯路。目前全球范围内公开披露的优质临床数据屈指可数，恰恰印证了该技术门槛之高。

LNP路线则因其在mRNA疫苗中的成功应用而备受追捧。但多位专家指出，将LNP用于靶向T细胞与靶向肝脏存在本质区别。

LNP需要实现细胞选择性递送，同时避免引发过度免疫反应，这对配方设计和制剂工艺提出了全新要求。有从事TCR-T研发的企业代表回忆，他们早在十多年前就曾尝试用非病毒载体递送TCR基因，但因无法实现量产而搁置。直到新冠后LNP技术显著发展，他们才重新启动相关管线。但如何确保重复给药的安全性？如何维持基因表达的持久性？这些问题仍待解答。

值得注意的是，部分投资机构对技术路线的选择持开放态度。一位活跃于CGT领域的投资人表示，将慢病毒与LNP简单对立可能忽略了技术融合的可能性。“也许若干年后，我们会发现经过巧妙设计的慢病毒，其安全性表现远超LNP，大家不要被固有思维限制。”

在他看来，当前阶段更重要的是底层技术的原创性和数据的可靠性，而非载体形式的标签。

TONACEA

02

从“左侧”到“数据”

体内CAR-T赛道的投资逻辑在过去两年经历了显著变迁。

早期阶段，由于缺乏临床数据，投资人主要依据团队背景和技术理念进行“左侧投资”，即在技术曲线最早期、认知最模糊的阶段，以相对较低的估值押注潜力方向。这种策略带有明显的风险投资特征，考验的是对趋势的判断力。

随着越来越多企业进入IIT（研究者发起的临床试验）阶段，投资决策的天平开始向数据倾斜。一位资深投资人将当前阶段形容为“开盲盒”：所有人都知道这个系列里有“隐藏款”，但谁也无法预判哪家企业能开出好结果。对于投资人而言，此刻既怕错失良机，又恐高位接盘。

IIT数据的解读本身也充满灰度。一家机构负责人分享了近期的一次决策经历：他们曾评估一个拥有十余例IIT数据的项目，但最终选择放弃。原因在于，较小样本量难以排除患者基线差异、过往治疗史等混杂因素，单靠这些数据不足以支撑集团层面的重注。

对于仅有一两例惊艳数据的企业，他们更倾向于通过早期基金进行小额布局，而非直接装入上市公司。

这一审慎态度得到临床专家的印证。一位医院临床研究管理者指出，医院在承接IIT项目时，越来越倾向于要求企业“按照IND标准执行”。“虽然是研究者发起的试验，但风险同样存在。如果数据不能用于后续注册，对医院的科研价值就会打折扣。”她建议企业在启动IIT前，尽早与临床PI沟通，确保试验设计的严谨性。

尽管如此，数据的力量依然不可低估。一家在IIT中取得积极结果的体内CAR-T企业创始人分享道，当早期数据在股东会上展示后，几乎所有参投方都毫不犹豫地追加了投资。这说明，在不确定性充斥的早期阶段，真实世界的人体数据仍是最有力的说服工具。

随着赛道推进，行业对临床开发难度的认知也在深化。有商业化产品经验的药企代表指出，体内CAR-T开发的最大难点在于临床路径的设计与执行。

一个重要变量是标准疗法的动态演变。以多发性骨髓瘤为例，几年前体外CAR-T获批时，标准疗法格局相对简单；而如今，双特异性抗体已在后线甚至前线治疗中展现强劲疗效。

这意味着，后来者再做体内CAR-T，无论采用何种载体，都必须直面与这些已上市药物的头对头竞争。目前多数企业引以为傲的单臂IIT数据，在严肃的注册临床试验面前，可能只是万里长征的第一步。

疗效的持久性是另一核心议题。

体外CAR-T之所以被誉为“治愈性疗法”，在于其能够形成记忆性T细胞，实现长达数年的深度缓解。这种长期疗效是双抗等药物形式目前难以企及的。

因此，体内CAR-T能否复现体外CAR-T的这种持久性特征，直接决定了其临床价值的高度。

TONACEA

03

接受“卷”，去海外“赚钱”

讨论中最现实的话题，始终围绕支付体系展开。

一位从事基因治疗多年的企业创始人直言，其针对罕见病的产品虽已获批，但商业化推进步履维艰。在中国，医保支付存在一条不成文的“30万红线”——超过30万元的年治疗费用，医保谈判基本无望。而基因治疗的一次性用药特点，使其天然与这一支付模式相悖。

惠民保成为部分企业的突破口。但打通惠民保需要与地方政府逐一谈判，证明产品不会对基金池造成过大冲击。这一过程漫长且充满不确定性，许多患者也在观望：如果惠民保能报销数十万，为何要全自费？这种博弈导致产品上市初期可能面临“叫好不叫座”的尴尬。

对比美国市场，罕见病基因药高达数百万美元的定价仍能被商保体系接纳，关键在于支付方的分散性和风险分摊机制。“去海外赚钱，是根本之道。”一位投资人直言，中国商保和医保体系短期内难以支撑昂贵的创新药，只有融入全球市场，才能实现商业价值的最大化。

已有企业在这方面先行探索。一家深耕CGT领域的药企创始人分享了其国际化路径：他们耗时近三年，逐一打通跨境购药、海关监管、多部门协调的政策壁垒，最终实现了中国生产、中国数据支持海外获批的突破。她建议同行，不要仅盯着国内支付端的“卷”，而要放眼全球未满足的临床需求。

当然，国际化并不意味着放弃中国市场。在中国，企业必须接受“卷”的现实，但卷的不应是毫无底线的低价，而是通过技术创新和工艺优化，做出真正的性价比。

成本问题是当前供需双方博弈的焦点，面对高昂的试错成本，越来越多的企业开始寻求跨界合作。

一位从事T细胞功能改造的科学家提出一个有趣思路：“我们没有递送技术，但不着急。我们可以等某家递送企业跑出来，然后与他们合作。我们擅长解决肿瘤微环境问题，把细胞功能做强，两者结合，就是一个新产品。”

在拥挤的赛道里，没有一家公司能包揽所有环节。CDMO、CRO、科研院所构成的“新基建”体系，正在成为产业发展的关键支撑。

— 结语 —

体内CAR-T的开发是一场持久战，第一代产品可能解决不了终极问题，需要二代、三代的迭代。在这个过程中，比速度更重要的是质量，比融资更重要的是底层逻辑的创新。

当盲盒打开，数据见真章的时刻，只有那些真正敬畏科学、尊重临床、放眼全球的企业，才能在这场饱和式创新中脱颖而出，成为最终的幸存者。而对于整个行业而言，无论哪家企业成功，都将是细胞基因治疗迈向更广阔应用的重要一步。

公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。