小核酸药物非临床研究策略专题（还有一周开课）

中国化工企业管理协会医药化工委员会

北京华夏凯晟医药技术中心

各有关单位

小核酸药物是继小分子和抗体药物后的第三代创新药物，具有靶点精准、疗效持久、研发周期短等优势，近年来研发热度持续上升。全球市场规模增长快速。

小核酸药物研发涉及靶点筛选、序列设计、递送系统开发、质量控制等复杂环节，且存在脱靶效应、免疫原性、稳定性等技术难题。例如，如何优化递送系统以提高细胞摄取效率，以及如何确保药物在体内的长期稳定性和安全性，是当前研发的关键挑战。

尽管国内外监管机构（如FDA、NMPA）已出台部分指导原则，但小核酸药物的非临床研究仍缺乏统一、完善的法规标准。企业需深入了解国内外法规要求，制定科学合理的研究策略，以满足注册申报需求。为此，我单位将于2026年3月在线上直播举办“小核酸药物非临床研究策略专题培训班”，详细通知如下：

会议安排

会议地点：线上直播

会议时间：2026年3月21日-3月22日

会议时间安排

上午09:00-12:00 下午13:30-16:30

会议内容

第一天：小核酸药物非临床研究基础与核心策略

模块1：小核酸药物非临床研究概述与法规基础（9:00-10:30）

- 非临床研究核心价值：支持IND申报、揭示潜在风险（脱靶/免疫原性/递送毒性）、指导临床剂量设计

- 法规依据与指南：

- ICH S6(R1)《生物技术药物非临床安全性评价》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》

- NMPA《小核酸药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》要点

- 案例导入：已上市小核酸药物（如Patisiran、Inclisiran）的非临床研究路径对比

模块2：药理学研究：靶点验证与体内外活性评价（10:45-12:00）

- 体外药效学（PD）：

- 靶点结合与亲和力（SPR/BLI检测小核酸与靶mRNA/蛋白结合）

- 基因沉默效率（qPCR检测靶基因mRNA水平、Western blot检测蛋白水平）

- 功能学验证（细胞增殖/凋亡/信号通路变化，如siRNA抑制癌基因表达）

- 体内药效学（PD）：

- 动物模型选择（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病诱导模型；对照：安慰剂/阳性药）

- 剂量-效应关系（ED50/Emax确定，关注“沉默效率饱和点”）

- 作用持续时间（小核酸的“长循环”特性，如GalNAc-siRNA的2-6个月药效）

- 互动讨论：无合适疾病模型时（如罕见病），如何设计体内药效学试验？

模块3：药代动力学（PK）研究：种属差异与递送系统影响（13:30-15:00）

- 小核酸PK特性：

- 吸收（局部递送如眼内/鞘内注射 vs. 全身递送如静脉注射）

- 分布（靶向器官：肝脏（GalNAc）、肾脏（肾小球滤过）、中枢神经系统（LNP跨越血脑屏障））

- 代谢（核酸酶降解为短片段，代谢产物活性评估）

- 排泄（肾脏排泄为主，粪便排泄次要）

- PK研究设计要点：

- 种属选择（啮齿类：大鼠/小鼠；非啮齿类：猴/犬，优先选择代谢酶谱与人类相似的种属）

- 采样矩阵（血浆、靶器官（如肝/肾）、尿液、粪便）

- 分析方法（qPCR（总小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（结合态小核酸））

- 递送系统对PK的影响：LNP（延长循环）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物载体（缓释效应）

模块4：一般毒理学研究：剂量设计与评价指标（15:15-17:00）

- 毒性研究类型与周期：急性（单剂量）、亚急性（2-4周）、慢性（6个月+，与临床疗程匹配）

- 剂量选择依据：

- 起始剂量（基于NOAEL/安全系数法，或PK-PD模型预测）

- 高剂量设定（最大耐受剂量MTD，或暴露量达到临床拟用剂量的10-100倍）

- 观察指标（常规+小核酸特有）：

- 常规毒性：体重、血液学、生化、组织病理（心/肝/脾/肾/注射部位）

- 小核酸特有：免疫激活（细胞因子IL-6/TNF-α）、补体激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/肾毒性（ALT/AST/Cr/BUN）

- 案例：某LNP-siRNA药物在食蟹猴6个月毒性研究中发现的“短暂性转氨酶升高”及机制分析

模块5：非临床研究中的种属选择与模型局限性（17:15-18:00）

- 种属选择的科学性与合规性：优先考虑“靶点保守性”（动物靶点序列与人类同源性≥80%）

- 模型局限性应对策略：

- 人源化动物模型（如hERG转基因小鼠评价心脏毒性）

- 体外替代模型（类器官、3D细胞球模拟靶器官微环境）

- 桥接试验设计（如先在啮齿类发现毒性，再在非啮齿类验证）

第二天：小核酸药物特殊安全性评价与案例实践

模块1：特殊安全性评价（一）：脱靶效应与免疫原性（9:00-10:30）

- 脱靶效应（Off-target）：

- 机制：小核酸与非靶mRNA的部分互补结合导致非预期基因沉默

- 评价方法：全基因组RNA测序（RNA-seq）检测差异表达基因、生物信息学预测（BLAST比对同源序列）

- 风险控制：化学修饰（2'-O-甲基、PS骨架）降低脱靶概率，优化种子区序列

- 免疫原性（Immunogenicity）：

- 风险：小核酸被TLR3/7/8识别激活先天免疫，或诱导抗药物抗体（ADA）

- 评价方法：体外免疫细胞活化试验（PBMC刺激后检测细胞因子）、体内ADA检测（ELISA/桥联法）

- 案例：某未修饰siRNA因TLR7激活导致“流感样症状”的毒性机制与解决方案

模块2：特殊安全性评价（二）：递送系统毒性与生殖毒性（10:45-12:00）

- 递送系统毒性：

- LNP载体：脂质成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、补体激活风险（预存抗体影响）

- GalNAc偶联：肝过度摄取导致的肝细胞空泡化、胆汁淤积

- 评价策略：单独评价载体毒性（如LNP的溶血试验、脂质代谢酶活性）

- 生殖毒性（Reproductive Toxicity）：

- 关注点：小核酸能否透过胎盘/血睾屏障，对胚胎发育（如心脏/神经系统）的影响

- 研究设计：胚胎-胎仔发育毒性（EGD）试验（大鼠/兔）、围产期毒性（PPND）试验

- 案例：某靶向胎盘基因的ASO药物在EGD试验中发现的“胎儿生长受限”及剂量调整

模块3：案例深度剖析：成功与失败的非临床研究启示（13:30-15:00）

- 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非临床研究策略

- 药理学：LDL-C降低效果（临床前猴模型显示60%抑制率）

- PK：肝靶向富集（AUC肝/血浆=100:1）、长半衰期（6个月）

- 毒理：未发现显著脱靶/免疫原性，仅观察到短暂性ALT升高（可逆）

- 失败案例：某miRNA药物因“脱靶激活致癌通路”终止研发

- 教训：未充分进行RNA-seq全基因组筛查，忽略miRNA的“种子区”多靶点效应

- 分组演练：给定小核酸药物（如靶向HBV的siRNA-LNP），设计非临床研究方案（药理学+PK+毒理）

模块4：非临床研究数据整合与申报策略（15:15-16:30）

- 数据整合逻辑：以“风险-获益”为核心，按ICH S6(R1)要求组织资料（药理学、PK、毒理、特殊安全性）

- 申报资料要点：

- 非临床综述：突出小核酸特性（如长循环、靶向性）与风险控制的科学性

- 关键数据总结：脱靶效应分析结果、免疫原性阴性/阳性结论、递送系统安全性数据

- 监管机构问询应对：常见问询（如“种属选择合理性”“脱靶效应是否完全排除”）的回复策略

授课老师：

胡晓敏

主任药师 原国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员。胡晓敏在药审中心工作20多年，主要从事化学药、生物制品、疫苗的新药评价工作，对内分泌系统ˎ自身免疫性疾病ˎ呼吸系统药物ˎ眼科药物ˎ预防性疫苗等创新的药物审评有丰富的经验。

胡晓敏作为负责人，撰写了多项新药研究技术指导原则。胡晓敏曾为中国药理学会安全药理学专业会员会副主任委员、及多个专业委员会委员，曾作为国内科学技术组专家参加国际药品技术要求协调组织（ICH）的工作。

邓泮博士

苏州大学药学院特聘教授。邓泮教授本科、硕士毕业于沈阳药科大学药学院。2011年于中科院上海药物研究所获得药物分析专业博士学位，随后就职于上海药物研究所药物代谢研究中心，担任助理/副研究员。2015-2020年在美国肯塔基大学稳定同位素代谢组学研究中心和超基金研究中心从事博士后研究，2020-2021年在美国肯塔基大学药学院担任助理教授。邓泮教授2022年加入苏州大学药学院任教，目前主要从事创新药物代谢和药动学研究

张海飞博士

曾任昭衍（无锡）常务副总，机构负责人，美国认证毒理学家，中国药理学会安全药理学专业委员会常务委员，中国毒理学会呼吸毒理专业委员会常务委员，中国颗粒学会吸入专业委员会常务委员，十多年新药安全评价经验。曾任职于昭衍（无锡）及昭衍（苏州）新药研究中心有限公司，建立了符合欧洲标准的啮齿类非啮齿类动物吸入毒理实验室，建立了COPD，肺纤维化等呼吸系统疾病模型，并负责国际毒理项目。完成新药非临床评价100多项，并申报FDA或NMPA，发表文章十余篇，作为主要负责人参与并负责国家“十二五，十三五新药创制重大专项“2项，获得专利5项，翻译及参与编撰书籍4种

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会议费用

会务费：4000元/单位-支持多个端口同时在线学习

（会务费包括：培训、研讨、 电子版资料、电子版培训证书、一年内不限次数高清视频回放等）课堂中设有问题解答环节，参会企业可选择投屏观看，将需要解答的问题发送至公屏，讲师会统一解答。参会老师可进入专属微信群，进行学术交流。

培训结束后，学员可登录协会系统官网查看或下载培训证书。

注：所有报名单位款项须在会前办理，以便提前开具发票。

汇款账号

汇款请备注信息：（小核酸非临床培训）

药成材信息技术（北京）有限公司

单位账号：0200316909100078392

开户行： 中国工商银行股份有限公司房山支行良乡支行

单位名称和纳税人识别号请认真核对，以便开具发票。

会议联系人

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❖ 主办方负责人：李静17812038015

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