Nat Chem Biol | 黄波团队找到肿瘤细胞底层节律变化的操控分子

能量转化是细胞生命的本质，然而能量分子ATP生成必然伴随有害的活性氧（ROS）产生。ATP生成是细胞这枚硬币的一面，调控ROS由死向生则是硬币的另一面。此前学界已观察到肿瘤细胞胞内ROS以节律波（周期性振荡）的形式存在，然而形成这一底层现象背后的机制始终是一个谜。

2026年3月13日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在 Nature Chemical Biology 杂志在线发表题为IDO1 regulating ROS rhythm revealsglycogenolysis/PPP as a cancert reatment target的研究论文。该研究首次揭示经典免疫检查点分子吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1，IDO1）是肿瘤细胞活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）节律变化的关键调控者。研究还进一步揭示人类肿瘤细胞针对乏氧所致的ROS节律破坏所建立的代偿机制，并提出IDO1与芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor，AhR）双重抑制能够有效克服肿瘤细胞的治疗抵抗，为癌症治疗提供了全新的转化路径。

黄波团队通过HyPerRed荧光探针追踪发现，MCF-7等多种人类肿瘤细胞的ROS水平以约24小时为周期节律波动，而操控这一节律的核心分子却是一个酶分子IDO1。IDO1于1998年从胎盘组织中发现，其催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），发挥抑制母体免疫细胞对胎儿排斥的作用。随后的研究发现，IDO1在肿瘤组织中高表达介导肿瘤免疫逃逸，被认为是理想的肿瘤免疫检查点，然而其针对肿瘤的III期临床试验均告失败。

令人意外的是，黄波团队发现，传统认为定位于细胞质的IDO1，实则存在核质穿梭行为：低ROS状态下，核内IDO1与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-Like ECH-Associated Protein 1，KEAP1）结合，通过泛素-蛋白酶体途径被降解；当ROS水平升高时，IDO1借助核输出信号（Nuclear Export Signal，NES）与输出蛋白1（Exportin 1，XPO1）结合，转运至细胞质并与线粒体释放的血红素结合，形成具有酶活性的全酶结构。

IDO1全酶催化色氨酸生成Kyn，后者作为AhR的配体通过结合AhR发挥免疫抑制功能。然而，黄波团队发现，Kyn直接与磷酸戊糖途径限速酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6P dehydrogenase, G6PD）结合。具体而言，Kyn结合G6PD的S278位点后，可降低底物G6P的米氏常数（Michaelis Constant，Km）并提升最大反应速率（Maximum Reaction Rate，Vmax），显著增强G6PD活性。这一别构效应能够迅速激活PPP通路，高效产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH），而NADPH作为关键ROS清除分子，则及时降低胞内ROS水平，最终形成“IDO1-Kyn-G6PD-NADPH-ROS”的闭环调控，维持肿瘤细胞ROS节律波。

尽管肿瘤细胞内ROS以节律波的形式发生振动，但在某些情况下如乏氧，这种ROS节律波动会丧失，导致胞内ROS水平过高以及细胞死亡发生。然而，部分肿瘤细胞利用高ROS介导的AhR次磺酸化修饰，使得AhR能够结合到糖原复合体，促进糖原分解以及下游的磷酸戊糖途径，后者生成NADPH，快速清除ROS，并维持ROS在一个适度升高的水平，反而有助于肿瘤生长。这一发现完整解释了IDO1阻断剂的临床困境：单纯抑制IDO1尽管增强抗肿瘤免疫应答，但会导致ROS节律紊乱并激活AhR的代偿通路促进肿瘤，最终抵消其抗肿瘤效应。

基于对IDO1的全新认知，研究团队提出双重抑制策略：同时阻断IDO1与AhR。阻断IDO1不仅增强抗肿瘤免疫，而且靶向肿瘤细胞ROS节律。破坏ROS节律导致有氧的肿瘤细胞因过高的ROS而死亡，但乏氧部位肿瘤细胞启动AhR代偿通路反而加快生长。无论如何，这种乏氧的肿瘤细胞会在AhR阻断时，同样遭受过高的ROS伤害而死亡。这一双重靶向策略同时靶向肿瘤免疫和肿瘤细胞活性氧，并堵死肿瘤细胞逃逸的通道，成为肿瘤治疗的新理念。

黄波教授为论文通讯作者，课题组助理研究员周楠楠、博士生凌政、曹宪凯，以及中国医学科学院肿瘤医院主治医师张超奇为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02161-w

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！