上海
三叉神经痛（Trigeminal Neuralgia, TN）被公认为人类最极端的痛觉体验之一，常被称为“天下第一痛”。这种疼痛如闪电或电击般，在面部反复、剧烈地爆发。尽管 94% 的患者都在尝试药物治疗，但残酷的现实是，仍有约三分之二的人被迫困在中重度疼痛的阴影中。对于这些在刀尖上呼吸的患者而言，破译其神经机制不仅是科学命题，更是临床上迫在眉睫的“救命良药”。
2026年3月14日，复旦大学脑科学转化研究院邓娟研究员&孙立婷副研究员在国际著名期刊《Advanced Science》杂志发表了“A Tac1 -Expressing Brainstem Pathway Underlies the Pathogenesis of Trigeminal Neuralgia”，首次鉴定出介导TN发病的TG-Sp5Cᵀᵃᶜ¹-PBNᵀᵃᶜ¹ 脑干通路，同时揭示了口面部疼痛与躯体疼痛的差异化处理机制。
首次鉴定出介导三叉神经痛（TN） 发病的TG-Sp5Cⁿᵃᶜ¹-PBNⁿᵃᶜ¹ 脑干神经通路，发现Tac1基因是投射到臂旁核（PBN）的三叉神经脊束核尾侧亚核（Sp5C）神经元的特异性分子标记，PBNᵀᵃᶜ¹神经元和投射到PBN 的Sp5Cᵀᵃᶜ¹神经元在TN痛觉超敏中起核心调控作用，化学遗传学抑制该通路神经元、敲低Sp5C投射神经元中Tac1基因可显著缓解TN相关痛觉超敏且该通路特异性接收三叉神经节（TG）的伤害性和非伤害性感觉信号，同时揭示了口面部疼痛与躯体疼痛存在截然不同的神经处理机制，为TN的靶向治疗提供了全新的靶点。
图一 PBNTac1神经元关键性调控TN诱发的痛觉过敏
利用定制化头固定系统与小鼠表情量表（MGS），精确建立并验证了TN引起自发痛与诱发痛的评估体系。
研究发现，三叉神经损伤（CION）会激活PBN，而化学遗传学抑制该脑区能显著预防 TN 诱发的机械痛敏。
通过RNAscope与活体钙成像技术，作者进一步锁定了PBN中表达Tac1的神经元亚群：这群神经元在 TN 模型中活动异常增强，且通过化学遗传学手段长期抑制PBNTac1神经元，不仅能有效缓解小鼠的痛苦表情及痛敏行为，还展现出逆转神经可塑性的潜力。此外，呼吸功能测试排除了镇痛效果源于呼吸状态改变的可能，从而确立了PBNTac1神经元是调控三叉神经痛及相关神经病理性疼痛的关键靶点。
图二 投射至PBN的Sp5C神经元主要为Tac1阳性
研究者接下来利用Smart-seq3单细胞测序发现，投射至PBN的Sp5C神经元几乎全都是兴奋性的，并且特异性地表达Tac1基因，从而确认了Tac1是这群神经元的关键分子标记。
随后，通过多种Cre/FLPo鼠系（如 Tac1, Tacr1, Pdyn, Nmur2）的对比示踪实验，证实只有Sp5C中的Tac1神经元（Sp5CTac1）能大量投射到PBN。更深入的狂犬病毒（RV）逆向示踪与光遗传学电生理记录显示，Sp5CTac1神经元与 PBNTac1神经元之间存在直接的单突触兴奋性连接。最关键的是，在三叉神经痛（CION）模型中，这条Sp5CTac1 → PBNTac1通路的突触连接强度显著增强。
这表明，这条精准的神经“排线”不仅负责痛觉信息的传递，其连接性的病理性提升更是诱发三叉神经痛的核心机制。
图三 Sp5CTac1阳性神经元直接将三叉神经节的信号传递至臂旁核
研究者利用RV跨突触示踪发现，投射到PBN的Sp5CTac1神经元直接接收来自TG的信号输入。
对这些TG神经元进行鉴定显示，它们既包含传递伤害性刺激（如痛觉）的 CGRP和SCN11A阳性细胞，也包含传递非伤害性刺激（如触觉）的 NF200 阳性细胞。
电生理记录进一步证实，约37%的Sp5CTac1神经元与TG建立了直接的单突触兴奋性连接。最后，通过化学遗传学特异性激活这群接收TG输入的 Sp5CTac1神经元，发现即便在没有外界伤害刺激的情况下，也能诱发小鼠出现明显的机械痛敏、热痛敏及痛苦表情，且表现出剂量依赖性的自发擦脸行为。
这有力地证明了TG → Sp5CTac1通路足以驱动面部痛觉行为，是三叉神经痛传导链条中的核心环节。
总结
首次鉴定出介导TN发病的TG-Sp5Cᵀᵃᶜ¹-PBNᵀᵃᶜ¹ 关键通路，发Tac1是PBN投射型Sp5C神经元的特异性分子标记，明确了口面部疼痛与躯体疼痛的差异化神经机制。
现有TN治疗药物（如卡马西平）为非特异性靶点，副作用显著；本研究发现的Sp5Cᵀᵃᶜ¹-PBNᵀᵃᶜ¹通路Tac1基因为TN提供了全新的靶向治疗靶点，为开发高特异性、低副作用的 TN 药物奠定基础。
小编的话：
你知道吗？那种洗脸、吃饭甚至一阵风都能引发面部电击剧痛的感觉，很多人每天都在经历。它可能让你连微笑都小心翼翼。 现在，科学家们仿佛找到了一把精准的“钥匙”——TG-Sp5CTac1-PBNTac1这条特异的神经通路。这把钥匙，有望打开一扇门，未来或能针对“天下第一痛”的病根进行干预。 如果你或你关心的人正为此困扰，请别放弃希望。科学正在努力，试图让每一张脸庞，都能重新拥抱毫无顾忌的微风与笑容。
文章来源：
https://doi.org/10.1002/advs.202516310
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