面对智力缺陷、生长发育迟缓、运动功能受损，如何守护NF1-PN患儿成长之路

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如何实现NF1-PN多系统症状改善？MEK抑制剂提供靶向治疗新策略。

引言

1型神经纤维瘤病（NF1）是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全世界新生儿发病率约为1/3000，患者自出生开始可陆续出现咖啡牛奶斑 (CALMs) 、神经纤维瘤等一系列复杂的临床表现，且可伴有多系统多器官损害，其中30%~60%的NF1患者出现丛状神经纤维瘤（PN）[1]。

PN的瘤体可广泛生长并浸润周围组织，造成严重的容貌畸形及功能障碍，不同系统的症状严重危害患者生活质量和生命健康。因此在《丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）》强调，改善症状是NF1-PN三大治疗目标之一[1]。本文将结合临床实践与共识推荐，解读NF1-PN症状改善的核心策略，为临床诊疗提供参考。

NF1-PN患儿的多系统症状负担：从躯体损害到身心挑战

一项研究纳入41例NF1-PN患者，至少随访7年的数据显示，高达88%的NF1-PN患者基线出现≥1种PN相关症状，且相关症状并不会随着时间的推移而自发消退或好转[2]。在疾病自然史中，部分患者自出生起PN即开始生长，并表现出相关症状，部分患者直至青春期因受激素水平影响，瘤体增长加快，才出现瘤体相关症状[1]。PN可分布于全身各部位，因其位置、大小、累及的神经出现不同的症状，症状可从无到有，至非常明显[1]：

• 疼痛：疼痛症状提示相应部位的神经可能受PN瘤体压迫，肿瘤迅速增长可伴随疼痛明显加重。

• 畸形：PN可导致面部畸形，尤其当瘤体体积较大时，可引起其相应部位畸形。

• 功能障碍：PN浸润还可导致相应部位的功能障碍。例如肿瘤浸润眼眶可导致患者眼球移位及视力丧失；椎旁PN可导致脊髓受压，从而引起麻痹或瘫痪，或进一步侵蚀骨骼，导致椎体破坏，从而引起脊柱不稳定和继发性脊柱侧弯；纵隔PN可压迫气管或大血管，导致危及生命的心、肺功能损害；此外，位于四肢的PN可能浸润周围肌肉组织，引起静脉淤滞，而导致严重的功能障碍。

部分NF1患儿还可能出现抑郁、焦虑等一系列心理问题以及认知功能障碍，研究发现55%的NF1患儿容易伴发抑郁症状，15%的NF1患儿容易伴发焦虑症状，80%的NF1患儿伴有多种认知障碍[3]。此外身材矮小是 NF1 患者的临床特征之一，约有1/3 NF1患者的身高低于遗传靶身高[3]。

如何改善运动功能、认知功能（智力）、生长发育，为NF1-PN患儿带来多维度获益？

综上可知，NF1-PN临床症状多样，严重影响患者生活质量和生命健康。因此改善症状成为其治疗目标之一。目前证据显示，MEK抑制剂可通过多维度改善症状，为该目标的实现提供治疗选择。

一项来自美国的Ⅱ期开放性标签研究SPRINT纳入50例伴有症状、无法手术的NF1-PN患儿（年龄范围3.5至17.4岁），口服司美替尼（25mg/m2 bid，28日为一个周期），中位随访36个周期。研究结果显示[4]：

▌疼痛改善方面

• 司美替尼治疗2个月后患儿即出现疼痛强度下降

• 治疗12个月后，在29名疼痛强度可评估的患儿中，其自身报告的肿瘤疼痛强度[NRS-11评分平均变化−2.14分（95%CI=−3.14至−1.14）

• 父母报告的疼痛干扰[疼痛干扰指数评分平均变化为−0.81分（95%Cl=−1.32至−0.31）]也有所降低；

▌针对功能障碍

• 在运动功能方面，18名运动功能障碍可评估的患儿中，78%患儿力量较基线有所改善；在气道损伤方面

• 16名基线时出现气道损伤的患儿中，由于神经纤维瘤缩小了25.8%，5名在基线时进行气管切开术的气道损伤患儿中有1人经治后能够拔管，其余11名患儿在治疗期间1秒用力呼气量（FEV1）中位数增加，7名患儿达到至少12%的临床意义上的改善；5名患儿的气道阻力通过脉冲振荡法（5Hz下的阻力）测量发现有临床意义上的改善；

• 在视力改善方面，10名基线时出现视力障碍的患儿在治疗期间视力维持稳定。

▌在外观改善方面

• 基线时出现外貌变化的44名患儿中，24名家长和11名儿童在经治后报告了外观的主观改善。

▌在生活质量方面

• 生活质量可评估的29名儿童及其45名家长中，PedsQL的平均总生活质量得分增加。

在安全性方面，SPRINT研究中司美替尼最常见的不良反应是1级和2级胃肠道症状（恶心、呕吐或腹泻）、肌酸激酶水平无症状升高、痤疮样皮疹和甲沟炎。14名患儿（28%）因不良反应而减少剂量。所有患儿均无左心室射血分数的症状性变化，也无视网膜浆液性脱离或其他威胁视力的眼部影响[4]。

另一项来自韩国的Ⅱ期开放标签研究纳入59例伴有症状、无法手术的NF1-PN患儿（年龄范围：4~18岁）[5]。结果显示，司美替尼（25mg/m2 q12h，28日为一个周期）治疗21个周期（范围：4~26个周期）后：

在神经认知功能方面

• 经治疗后对52例儿童患者进行评估，共有19例儿童患者在语言理解、感知推理、处理速度和全面智商等评分方面较基线有所改善

• 治疗约11个月时处于边缘性或明显智力障碍的患儿比例下降；

在生长进程方面

• 对于入组时处于青春期前的患者（n=37），与入组前相比，其身高评分和生长速度均有所增加（P<0.05），身高SD评分在整个治疗期间逐渐增加，生长速度从5.8±1.3 cm/年显著增加到8.2±1.5 cm/年（P<0.05）；

在疼痛与生活质量方面

• 儿童患者疼痛评分随着时间的推移呈下降趋势，63.6%的儿童患者和78.6%的儿童患者父母报告QoL有所改善。

在安全性方面，本研究中整体人群中最常见的不良事件是甲沟炎、痤疮样皮疹和皮肤感染，除20例（4.7%）为CTCAE 2级不良事件外，其余均为1级，不良事件发生率随着周期的进展而减少[5]。

2025年NF大会上发布的一项来自中国上海交通大学医学院附属新华医院的随访4年的长期数据也显示，经司美替尼治疗后，与基线相比，临床评估显示患者疼痛管理、身体功能、HRQoL和症状严重程度均有改善[6]。所有患者均报告了治疗相关不良事件，主要为发热（38%）和皮疹（50%），根据 CTCAE 5.0标准均为1或2级严重程度。

芦沃美替尼是另一款于我国获批，用于2岁及2岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者的MEK抑制剂。一项于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的研究报道了芦沃美替尼在NF1-PN患儿中的有效性和安全性的中期研究报告，该研究纳入19例NF1-PN患儿，中位随访时间8个月（范围2~14个月）。结果显示，经芦沃美替尼治疗后，患儿NRS疼痛评分从基线时的2.92分降至0.58分（P=0.025）[7]。

结语

NF1-PN 的症状负担贯穿患儿成长全程，涉及躯体、认知、心理等多个维度，严重影响生活质量与发展潜力。MEK抑制剂通过精准作用机制，缓解疼痛、保护功能、改善外观，契合疾病长期治疗中“改善症状”的目标。随着临床研究的不断深入，期待这一疗法能让更多NF1-PN患儿摆脱症状困扰，在成长路上获得更坚实的健康保障，拥有更高质量的生活。

参考文献

[1] 中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组.丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识(2025版)[J].中华医学杂志, 2025, 105(05):331-345.

[2] Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.

[3] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) ［J］． 罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[4] Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[5] Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024 Dec 5;26(12):2352-2363.

[6] Xin Zhang. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1. 2025NF. P5491.

[7] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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审批编号：CN-178699 过期日期：2026-06-05

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