STM丨老药新用，刘志红团队破解阿卡波糖通过激活USP46保护肾脏新机制

糖尿病肾病（DN） 是 全球范围 内导致 慢性肾脏病和慢性肾功能不全的 最常见病因，足细胞损伤 在 DN 发生发展过程中发挥重要作用 。 长期以来， DN 足细胞损伤的深层机制及其靶向干预策略一直是领域内的挑战。泛素-蛋白酶体系统（UPS） 作为 细胞内重要的蛋白质降解系统，负责细胞内 80% 以上蛋白质的降解，对维持细胞健康和蛋白质质量控制至关重要 。 尽管已知 UPS 功能紊乱会导致进行性足细胞损伤和蛋白尿 产生，但是对于足细胞中 UPS 系统的 关键成员 及其维持足细胞功能的调控机制尚缺乏系统研究 。

2026 年 3 月 1 2 日，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队在 Science Translational Medicine 发表题为

Acarbose ameliorates podocyte injury and glomerular lesions in diabetic nephropathy through USP46 activation

图 1 ：文章封面 。

研究团队 首先 利用 两个独立 的 DN 队列肾小球 转录组 数据分析，发现 USP46 的 基因 表达 水平与 患者肾功能 呈 显著正相关，与 24 小时蛋白尿水平呈显著负相关。 USP46 主要富集表达 于 正常 肾脏 足细胞， 其在 DN 患者足细胞中表达 量 显著下降。为探究 USP46 病理生理功能， 研究 团队构建了足细胞特异性 Usp46 敲除小鼠 （ Usp46 PKO 小鼠 ） ， 结果 发现 该 小鼠出现自发性 白 蛋白尿和 轻度 足突融合 。此外，与 高血糖的对照 小鼠相比， 高血糖的 Usp46 PKO 小鼠 表现出 更为 严重的 白 蛋白 尿 以及 肾小球系膜基质扩张、基底膜增厚和足细胞 数量丢失等典型的人类 DN 病理表型 。 这提示 USP46 是维持足细胞结构和功能完整性的关键分子 ，也证实了高糖诱导的足细胞 USP46 表达下降 是 介 导肾小球硬化和肾脏损伤发生发展的关键因素。

体外研究发现 ，在足细胞 中敲低 USP46 后 ，细胞 内泛素 修饰蛋白大量堆积，核 周区域 可见显著的蛋白聚集体形成。通过 蛋白质谱与免疫荧光 鉴定， 进一步 明确 了 这些聚集体主要为 TDP-43 蛋白。值得注意的是，这一病理特征同样在糖尿病小鼠模型及 DN 患者肾组织足细胞中被观察到，提示糖尿病状态下的足细胞损伤可能具有与神经退行性疾病类似的毒性蛋白质病（ Proteinopathy ）特征。进一步机制研究显示，在正常生理条件下， TDP-43 主要定位于足细胞核内。而在 USP46 缺失或高糖环境下， TDP-43 发生明显的胞质异常转位与聚集，并伴随自噬相关蛋白 TAX1BP1 及溶酶体表达的上调。过表达 USP46 则可显著抑制高糖诱导的 TDP-43 胞质异常定位与聚集，并恢复 TAX1BP1 及溶酶体的正常表达水平。通过点突变实验，研究团队证实 USP46 与 TDP-43 存在相互作用， 在 特异性地去除 TDP-43 第 97 位赖氨酸位点上的 K63 连接型多 聚泛素化 链 后 ， 可以 维持 TDP-43 在足细胞中的正常核定位。 这一发现揭示了 USP46 在维持足细胞蛋白稳态中的关键作用，并为 DN 治疗提供了潜在新靶点（图2）。

图 2 ： USP46 维持足细胞 功能 的机制图 。

为 寻找 靶向 USP46 的 DN 干预药物 ， 研究团队基于 USP46 发挥酶活的 关键机制进行了药物筛选。 因 USP46 活性依赖 其 与 配体 WDR20 和 WDR48 的 相互作用 ， 研究团队 特异性的 针对 两者 互作界面进行了虚拟筛选， 并 发现 目前 经典的 口服降糖 药物 - 阿卡 波糖 可以 高亲和力地 同时结合到 USP46 与 WDR20 和 WDR48 的激活界面。表面等离子体共振 实验 进一步 证实了 阿 卡波糖与 USP46 蛋白 之间 存在 强 结合 力。 体外利用阿 卡波糖处理 足细胞， 不仅可以显著 上调 USP46 蛋白水平，并 可 有效抑制高糖诱导的 TDP-43 胞质聚集和足细胞标志物 WT1 的 下降 ，提示阿 卡波糖 具有 直接 改善高糖诱导的足细胞损伤 作用 。

阿卡 波糖作为 一种临床常用的 α- 葡萄糖苷酶抑制剂类口服降糖药，其核心作用机制是通过延缓肠道内糖类的分解与吸收，实现降低餐后血糖、稳定血糖波动的效果，尚无研究证实其具有 直接的 足细胞 保护作用 。因此 ， 为了观察 阿卡 波糖 对 足细胞的保护 作用 是否依赖于其口服后的 降糖效应，研究 团队 比较了口服和皮下注射 阿卡 波糖两 种 方式 对 db / db 小鼠血糖和肾脏 病理损伤 的影响 。结果显示，口服 阿卡 波糖虽然 可以控制 db / db 小鼠血糖 ，但 其在 肾脏 中 的 药物 分布 浓度极低 ， 无法发挥足细胞损伤保护作用 ；而皮下注射 阿卡波糖，可以显著提升其在 肾脏 中的药物浓度， 且 不会影响 小鼠 血糖水平，并可以通过剂量 依赖性 的方式 降低 小鼠 尿白蛋白 尿 和血清肌 酐 水平，改善足突融合和系膜扩张，恢复 足细胞中 USP46 和 WT1 的表达。最关键的是，在足细胞特异性敲除 USP46 的小鼠中， 皮下注射 阿 卡波糖的 肾脏保护作用 完全 消失 ， 证明 了 皮下注射阿卡 波糖可以 通过非 降糖 依赖的方式 ， 直接 激活足细胞 内 USP46 ，发挥 独立的 足细胞损伤 保护 作用 。

综上所述，研究首次系统阐释了USP46维持足细胞功能和参与DN发生的关键机制。值得关注的是 ， 研究 还首次验证了阿卡波糖可作为USP46激动剂，直接激活足细胞内USP46，介导非降糖依赖途径的足细胞损伤保护作用。这一发现不仅为 DN 患者提供了肾脏保护新药物，拓展了阿 卡波糖的 临床应用价值 ， 并 有望被应用 于 其他类型慢性肾脏疾病的治疗 。 同时 ，研究 也 证实 了 靶 向泛素 - 蛋白酶体系统（ UPS ）中关键分子 可以发挥 稳定 足细胞 功能 的作用 ， 为开发新的靶向 USP 系统的 肾脏疾病 治疗 药物 提供了重要研发思路。

东部战区总医院国家 肾脏疾病 临床医学研究中心刘志红院士 和 蒋松主任医师为论文的共同通讯作者，侯庆副研究员为论文第一作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads4585

制版人： 十一

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