Nature子刊：黄波团队首次揭示肿瘤细胞活性氧节律振荡核心调控机制，带来癌症治疗新策略

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

活性氧（ROS）是细胞氧化代谢的必然产物。长期以来，活性氧被视为细胞的“双刃剑”——适度的活性氧可以促进信号转导与细胞增殖，而过高的活性氧则会造成氧化损伤乃至细胞死亡。

有趣的是，科学家们早已观察到肿瘤细胞内活性氧并非处于静态水平，而是以呈节律波（周期性振荡）形式动态变化。然而，这一底层生命现象背后的具体分子机制，却是哟个长期悬而未决的谜题。

2026 年 3 月 13 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队（课题组助理研究员周楠楠、博士生凌政、曹宪凯及中国医学科学院肿瘤医院主治医师张超奇为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上发表了题为：IDO1 regulating ROS rhythm reveals glycogenolysis/PPP as a cancer treatment target 的研究论文。

该研究首次揭示了经典免疫检查点分子吲哚胺2,3-双加氧酶-1（IDO1）是肿瘤细胞活性氧节律变化的关键调控者，并创新性地提出IDO1与芳香烃受体（AhR）双重抑制策略，为克服癌症治疗抵抗提供了全新转化路径。

IDO1并非一个陌生分子。早在 1998 年，IDO1 就从胎盘组织中被发现——它催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），抑制母体免疫细胞对胎儿的排斥反应。此后，大量研究发现，IDO1 在肿瘤组织中高度表达，介导免疫抑制帮助肿瘤逃避免疫追杀，一度被视为极具潜力的免疫检查点靶点。然而，多项 IDO1 抑制剂的 III 期临床试验相继宣告失败，其背后原因始终困扰学界。

在这项最新研究中，黄波团队利用 HyPerRed 荧光探针对活性氧进行实时动态追踪，发现 MCF-7 等多种人类肿瘤细胞的活性氧水平以约 24 小时为周期发生节律性波动，而操控这一节律的核心分子，正是IDO1。

这一发现颠覆了 IDO1 定位于细胞质的传统认知——IDO1 实实际上具有核质穿梭行为，随活性氧水平高低动态切换活性状态。低活性氧状态下，IDO1 进入细胞核，与 KEAP1 结合，经泛素-蛋白酶体途径降解（Apo-IDO1，失活）；高活性氧状态下，IDO1 借助核输出信号（NES）与输出蛋白 XPO1 结合，被转运至细胞质，与线粒体释放的血红素结合，组装成具有完整酶活性的全酶结构（Holo-IDO1）。Holo-IDO1 随即催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），Kyn 结合芳香烃受体（AhR）发挥免疫抑制功能——而这正是 IDO1 介导肿瘤免疫逃逸的已知机制。

黄波团队进一步发现，Kyn 除结合 AhR 外，还能直接与磷酸戊糖途径（PPP）限速酶 G6PD 结合，并发挥强效别构激活效应：Kyn 结合 G6PD 的 S278 位点后，可降低底物 G6P 的米氏常数（Km），并提升最大反应速率（Vmax），显著增强 G6PD 酶活性，迅速激活 PPP 通路，高效产生 NADPH，及时清除胞内过高的活性氧。由此，在活性氧与 IDO1 活性之间构建起精妙的负反馈闭环——IDO1–Kyn–G6PD–NADPH–ROS闭环调控，完整解释了肿瘤细胞活性氧节律振荡的分子基础。

尽管如此，在乏氧等极端微环境下，IDO1 功能受损，活性氧节律消失，胞内活性氧持续过高，导致细胞死亡。然而，部分肿瘤细胞能够通过高活性氧介导 AhR 次磺酸化修饰，使 AhR 结合糖原复合体，促进糖原分解，激活下游 PPP，再次生成 NADPH 清除多余活性氧，将活性氧维持在“适度升高”水平——反而有助于肿瘤生长。这一发现，完整解释了 IDO1 抑制剂临床失败的根本原因：单纯抑制 IDO1 虽能增强抗肿瘤免疫，却会同时激活 AhR 代偿通路促进肿瘤生长，最终两相抵消，令疗效大打折扣。

基于上述全新认知，研究团队提出了IDO1与AhR双重抑制策略：阻断 IDO1 不仅增强抗肿瘤免疫，还可破坏肿瘤细胞活性氧节律，使有氧区域肿瘤细胞因活性氧过高而死亡；而对于乏氧部位已启动 AhR 代偿通路的肿瘤细胞，同步阻断 AhR 则令其同样遭受过高活性氧的氧化损伤而死亡。

这一双重靶向策略同时作用于肿瘤免疫与肿瘤细胞活性氧两个维度，并彻底堵死肿瘤细胞的逃逸通道，在小鼠模型中显示出显著的肿瘤抑制效果与生存期延长，成为癌症治疗的全新理念。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02161-w