Nat Immunol | 成纤维细胞与巨噬细胞的双向回路调控皮肤稳态与修复

撰文 |Sure

皮肤是一个动态屏障器官，既要维持组织结构稳定，又要在损伤、感染、慢性炎症或纤维化等情况下快速调动免疫反应。成纤维细胞是皮肤间质的核心细胞类型，负责产生与重塑细胞外基质，并为其他细胞（包括免疫细胞、血管细胞、表皮细胞等）提供结构与信号微环境【1-3】。巨噬细胞则是组织免疫与修复的关键效应细胞，参与免疫监视、炎症分辨与组织修复。以往大量体外研究提示成纤维细胞与巨噬细胞之间存在稳定互作回路：成纤维细胞通过旁分泌因子维持巨噬细胞生存与表型，其中一个核心因子是集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF1），其受体为CSF1受体（CSF1 receptor, CSF1R），在巨噬细胞增殖、分化、存活中至关重要【4-8】。但这些互作是否在皮肤体内同样成立、是否存在双向反馈（即巨噬细胞反过来调控成纤维细胞状态），以及哪些成纤维细胞亚群承担供养 和 维持巨噬细胞的功能，仍不清楚。

近日， 来自 美国 Genentech 的 Shannon J. Turley 课题组与合作者 在 Nature Immunology 上 发表了论文 Reciprocal regulation of fibroblastmacrophage equilibrium governs skin integrity 。 本研究聚焦于一类表达皮肤桥蛋白（dermatopontin, Dpt）的成纤维细胞。该亚群近期被描述为资源细胞，在皮肤成纤维细胞中占比很高，但此前未明确其在巨噬细胞稳态中的作用。作者用成纤维细胞限制性遗传工具、单细胞转录组等体系，系统解析Dpt⁺成纤维细胞—CSF1—皮肤巨噬细胞轴，并进一步在创伤修复与系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc；又称硬皮病 scleroderma）中验证其病理 和 生理意义。

由于 Dpt⁺成纤维细胞占比极高且可能是资源细胞， 作者推测 它们 有可能 构成维持皮肤免疫细胞（尤其巨噬细胞）的关键间质生态位 。为了验证这个假设，作者首先 在稳态皮肤中识别成纤维细胞亚群构成，明确Dpt⁺细胞分布；随后用遗传方式选择性耗竭Dpt⁺成纤维细胞，观察对皮肤细胞生态位尤其是巨噬细胞的影响。 研究发现， Dpt⁺成纤维细胞并非单一亚群，而是覆盖多个空间 和 功能状态（真皮与外膜区等），消融后多个成纤维细胞 相似转录状态的局部细胞区域 显著减少，提示其对周围间质生态有支撑作用。更关键的是，消融Dpt + 成纤维细胞后 ， 皮肤CD11 + F4/80 + 巨噬细胞总量下降 ， CD64⁺ 和 CD11c⁺两个主要巨噬细胞亚群都下降 。 单细胞层面也观察到对应巨噬细胞 相似细胞区域 减少、并伴随Spp1 + 炎症髓系细胞邻域增加 ， 提示生态位破坏后炎症性髓系状态相对上升。这一部分 结果证实了作者最初的推测，即 Dpt⁺成纤维细胞对皮肤巨噬细胞稳态是必需的生态位组成。

接下来，作者继续探究 Dpt⁺成纤维细胞 维持 皮肤巨噬细胞稳态 的分子机制。作者 在稳态数据中做配体-受体通讯预测，从Dpt⁺成纤维细胞到两类巨噬细胞的通讯中筛选显著轴，发现C SF 1–C SF 1 R 是最强信号之一，且对CD64⁺亚群预测强度更高。在Dpt⁺成纤维细胞敲除Csf1后 ， 皮肤巨噬细胞总体下降，其中CD64⁺巨噬细胞显著减少，而CD11c⁺在这个时间窗内变化不显著，吻合CellChat预测CD64⁺更依赖CSF1R信号 的发现 。组织层面出现真皮 和 外膜区增厚、透明质酸相关合成酶（Has1/Has2）上调、糖胺聚糖沉积增加，提示间质基质被重塑。成纤维细胞数量短期未明显改变，但成纤维细胞转录状态发生显著改变，说明巨噬细胞生态位变化会反向影响成纤维细胞程序。 在 敲除Csf1 后期， 两类巨噬细胞亚群（CD64⁺与CD11c⁺）都显著减少，表现更接近直接消融Dpt⁺成纤维细胞的表型 ， 提示长期缺乏CSF1会波及更广的巨噬细胞库。 此外， 成纤维细胞群体数量出现显著扩增，并持续上调 细胞外基质蛋白 与纤维化相关表达。 这些结果表明， Dpt⁺成纤维细胞提供CSF1 以 维持皮肤巨噬细胞 稳态， 巨噬细胞反过来约束 并 塑造成纤维细胞的增殖、代谢与 细胞外基质 程序。

文章的最后，作者将这一回路的功能拓展到皮肤疾病中，他们在 皮肤损伤模型中检验成纤维细胞来源CSF1缺失导致的巨噬细胞改变，是否会引发可测量的修复功能缺陷；再在人类SSc数据中检验该轴是否被激活并与病情相关。 在创伤修复中， 敲除成纤维细胞Csf1的小鼠出现明显的创面闭合延迟，差异在损伤后第4天开始显现并持续到第7天 。 组织学显示早期炎症反应不足、再上皮化延迟、肉芽组织组织化不足、创面收缩受限 ， 创面巨噬细胞显著减少 。 单细胞转录组提示主要变化集中在成纤维细胞与巨噬细胞两类细胞上 ， 成纤维细胞 中细胞外基质 组织 、 弹性 、 迁移相关基因下降 ， 提示基质重塑与迁移能力受损，同时影响促上皮修复因子（如Inhba、Fgf10等） ； 巨噬细胞 中 修复相关基因（Mrc1、Folr2、Cd163、Retnla等）下降，补体与脂代谢 和 吞噬清除相关通路下降 。这些转录结果 支持成纤维细胞CSF1维持修复型巨噬细胞，而修复型巨噬细胞再促进有效修复的功能闭环。 此外，在 人类SSc中 ， 成纤维细胞（尤其DPT相关成纤维细胞亚群 和 疾病相关亚群） 中 CSF1表达上调 ； 成纤维细胞CSF1表达与MRC1⁺CSF1R⁺巨噬细胞比例 和 丰度 呈 正相关，并与疾病严重度相关 。

总的来说，该 研究发现皮肤中Dpt⁺成纤维细胞通过分泌CSF1维持巨噬细胞存活，并与巨噬细胞形成双向调控回路，共同维持皮肤免疫和间质稳态。该回路对创伤修复至关重要，并在人类系统性硬化症中被异常激活，提示CSF1–CSF1R信号轴可能成为新的治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02434-5

制版人： 十一

参考文献

1. Buechler, M. B., Fu, W. & Turley, S. J. Fibroblast–macrophage reciprocal interactions in health, fibrosis, and cancer.Immunity54, 903–915 (2021).

2. Franklin, R. A. Fibroblasts and macrophages: collaborators in tissue homeostasis.Immunol. Rev.302, 86–103 (2021).

3. Keerthivasan, S. et al. Homeostatic functions of monocytes and interstitial lung macrophages are regulated via collagen domain-binding receptor LAIR1.Immunity54, 1511–1526.e8 (2021).

4. Zhou, X. et al. Microenvironmental sensing by fibroblasts controls macrophage population size.Proc. Natl. Acad. Sci. USA119, e2205360119 (2022).

5. Voisin, B. et al. Macrophage-mediated extracellular matrix remodeling controls host Staphylococcus aureus susceptibility in the skin.Immunity56, 1561–1577.e9 (2023).

6. D’Rozario, J. et al. Fibroblastic reticular cells provide a supportive niche for lymph node-resident macrophages.Eur. J. Immunol.53, e2250355 (2023).

7. Bellomo, A. et al. Reticular fibroblasts expressing the transcription factor WT1 define a stromal niche that maintains and replenishes splenic red pulp macrophages.Immunity53, 127–142.e7 (2020).

8. Babaeijandaghi, F. et al. DPPIV fibro-adipogenic progenitors form the niche of adult skeletal muscle self-renewing resident macrophages.Nat. Commun.14, 8273 (2023).

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