【Angew. Chem. Int. Ed.】最新报道！马大为院士团队新型配体催化芳基卤化物与胺的偶联，TON高达10000！

金属催化的（杂）芳基卤化物与胺的偶联反应是合成功能分子的重要手段，在学术和工业领域应用广泛，但现有催化体系存在成本高、反应范围有限、大规模应用安全性不足等问题。在铜催化体系中，草酸二酰胺类双阴离子配体虽能提升催化活性，但仍存在配体稳定性差、芳基氯化物胺化需要高催化负载量（5-10 mol%）的缺陷，配体的酰胺键羟基化、分子间 / 分子内副反应是导致催化剂失活的主要原因。

近期，马大为院士团队报道了α- 三氟甲基取代的 α- 羟基酰肼可作为高效配体，应用于铜催化的（杂）芳基卤化物（氯代、溴代）与胺的偶联反应。在（杂）芳基氯化物的胺化反应中，130℃下仅需 1 mol% 的催化剂负载量即可实现完全转化；对于（杂）芳基溴化物，室温下 0.5 mol% 的催化量即可实现高效反应，升温至 90℃时转化数可接近 10000，该数值为目前已报道的铜催化（杂）芳基卤化物（氯代、溴代）胺化反应的最高值。该方法适用于伯胺、仲胺与各类（杂）芳基卤化物的偶联，可以良好至优异的收率合成结构多样的（杂）芳基胺。【

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配体设计与反应条件优化

作者基于双阴离子配体可提升铜催化亲核芳基化活性的发现，结合 2,2,2 - 三氟乙醇与酰胺的pKa 值相似性，提出将草酸二酰胺配体的一个酰胺部分替换为 α- 三氟甲基取代的醇单元，设计出α- 三氟甲基取代的 α- 羟基酰肼类配体。该设计旨在保留配体的电子密度以形成高活性 Cu (I) 配合物，同时通过去除一个羰基提升配体对酰胺键水解的抗性，最终实现低催化负载、高转化数的铜催化（杂）芳基卤化物胺化。

芳基氯化物胺化条件优化：以4 - 氯苯甲醚与吗啉的偶联为模型反应，筛选了一系列 α- 三氟甲基取代的α- 羟基酰肼配体（L1-L8），发现以3,5 - 二甲基苄基取代的 L7 为配体、CuCl₂为铜盐、K₂CO₃为碱、2 - 甲氧基乙醇为溶剂，在130℃下反应时，仅需1 mol% 的催化剂负载量即可实现 89% 的分离收率；其他铜盐（CuBr₂、CuI）、碱（KOH、Na₂CO₃）或溶剂（DMSO、叔戊醇）均会导致收率显著下降。

芳基溴化物胺化条件优化：以4 - 溴苯甲醚与吗啉的偶联为模型反应，室温下以CuI为铜盐、3,5 - 二叔丁基苄基取代的 L8为配体、K₂CO₃为碱、2 - 甲氧基乙醇为溶剂，0.5 mol% 的催化负载量可实现 99% 的分离收率；若将催化负载量降至 0.01 mol%、温度升至90℃，以 CuCl₂/L7 为催化体系，可实现近10000 的转化数（TON），为目前铜催化（杂）芳基溴化物胺化的最高值。此外，Cu (II) 需在抗坏血酸钠还原下生成 Cu (I) 才具有催化活性，该反应对空气敏感，有氧条件下收率会降至 10%。

配体稳定性验证

研究者将4 - 氯苯甲醚与吗啉的胺化反应放大至 30 mmol，对比了L7、草酸二酰胺配体 BTMPO、黄氏课题组的N-咔唑基-1H-吡咯-2-甲酰肼配体 L5的稳定性：L7 的回收率达 86%，反应转化率 83%、分离收率 81%（基于回收原料的收率 97%）；而 BTMPO 回收率低于 20%，其分解源于配体水解，L5 回收率也低于 20%，主要发生吡咯 N-芳基化副反应。该结果证实新型 α 三氟甲基取代的 α- 羟基酰肼配体在高温、强碱条件下具有优异的稳定性，是实现高转化数的核心原因。

反应底物范围

芳基氯化物的胺化（CuCl₂/L7，130℃，1 mol% 催化量）：该体系适用于含吸电子、给电子基团的对位、间位、邻位取代芳基氯化物，与环状 / 非环状仲胺、苯胺的偶联收率为 66%-90%，展现出优异的化学选择性（脂肪胺与苯胺的选择性偶联）；同时兼容噻吩、吲哚、苯并噻吩、喹啉等杂芳基氯化物，以及硫醚、氰基、醛、酮、醇等官能团。此外，该体系可直接对氯芬新、沃替西汀、依托考昔、奋乃静等含氯药物分子进行官能化，产物收率74%-90%，解决了 Buchwald 课题组铜催化体系中部分难偶联底物（如 1-(4 - 氯苯基) 乙酮、6 - 氯喹喔啉）的转化问题。

芳基溴化物的室温胺化（CuI/L8，室温，0.5-5 mol% 催化量）：室温下该体系可实现各类（杂）芳基溴化物与胺的高效偶联，对于低反应活性底物，将催化量提升至 1-5 mol% 即可显著提高收率；对碱敏感的杂芳基溴化物（2-溴噻唑、3-溴-1-甲基-1H-吲唑），以K₃PO₄替代 K₂CO₃可实现 82%-85% 的收率。该体系兼容醛、酮、羧酸、酯、酰胺、酚等官能团，成功实现了Buchwald课题组无法转化的4-溴苯酚、4-溴苯甲醛的胺化；同时适用于噻吩、吡啶、喹啉、吡唑等杂环溴化物，以及含腈基、脲、烯烃的胺类底物，氟烷基胺与芳基溴化物的偶联收率达 89%-94%。此外，该体系可对西格列汀片段、阿托莫西汀、阿莫沙平、氟西汀等 10 种药物 / 药物中间体进行官能化，且在（杂）芳基溴化物与氯化物的竞争反应中展现出专一的化学选择性。

芳基溴化物的高转化数胺化（CuCl₂/L7，90-120℃，0.01-0.1 mol% 催化量）：0.01 mol% 的催化负载量下，90℃时多种官能化芳基溴化物与仲胺、伯胺、苯胺的偶联可实现近10000 的转化数；对难偶联底物，升温至 120℃或将催化量提升至 0.02-0.1 mol%，仍可实现高收率（70%-87%），适用于空间位阻较大的 α- 支链环仲胺、取代苯胺和芳基溴化物。

空间位阻型（杂）芳基溴化物的胺化（CuI/L7，80℃，1-5 mol% 催化量）：80℃下 1 mol% 的催化量可实现邻位取代芳基溴化物与吗啉、伯胺的高效偶联，收率 85% 以上；2,6 - 二甲基苯胺与 2 - 溴甲苯的偶联收率达 92%，优于传统的 t-BuXPHOS G3 预催化剂或 25 mol% CuI / 草酰胺配体体系，但对 2,6 - 二甲基哌啶等大位阻胺的偶联效果仍有限。

手性 α- 氨基酸酯的芳基化：以2.5 mol% CuI/L8 为催化体系，可实现对映体富集的 α- 氨基酸酯与芳基溴化物的快速偶联（3 h 完成），产物收率 78%-99%，对映体过量（ee）达 99%，显著降低了传统方法中手性中心的消旋化问题，为合成手性 N - 芳基 α- 氨基酸酯提供了高效策略。

反应机理研究

活性催化物种：通过 X 射线晶体学表征，证实了由L6 与 Cu (I)形成的单核配合物 A是潜在的催化前体，该配合物仅N-H 键发生去质子化，O-H 键保持不变；在 60℃、K₂CO₃存在下，该配合物可转化为与文献报道一致的双阴离子二聚 Cu (I) 配合物，是反应的活性物种；Cu (II) 需原位还原为 Cu (I) 才具有催化活性，这也解释了 CuCl₂催化芳基氯化物胺化时存在 5 分钟诱导期，而 CuCl 无诱导期的现象。

反应动力学：动力学分析表明，芳基氯化物的胺化反应对芳基氯化物和铜催化剂为一级反应，对胺为零级反应；ipso 碳的碳动力学同位素效应（KIE）为 1.022，证实芳基氯化物与 Cu (I) 催化剂的氧化加成是反应的决速步。

催化循环：提出Cu (I)/Cu (III)的催化循环：CuCl₂被原位还原为Cu (I)后，与配体在碱作用下形成双阴离子 Cu (I) 配合物 B；B 与芳基卤化物发生氧化加成生成Cu (III) 物种 C；胺与 C 配位后，在碱作用下生成 Cu (III) 中间体 E；E 经还原消除生成偶联产物，并再生活性催化剂 B，完成循环。

作者开发了一类新型α-三氟甲基取代的 α- 羟基酰肼双阴离子配体，成功应用于铜催化的（杂）芳基卤化物（Cl、Br）胺化反应，实现了催化性能的突破性提升：芳基氯化物胺化仅需 1 mol% 的催化负载量即可完全转化，芳基溴化物可在室温下以 0.5 mol%的催化量高效反应，90℃下催化量降至 0.01 mol% 时可实现近10000 的转化数，为目前铜催化该类反应的最高值。

参考资料：α-Trifluoromethyl Substituted α-Hydroxyhydrazides as Dianionic Ligands Enable Cu-Catalyzed Aryl Amination With Higher Turnovers；Junying Ye，Bin Guo，Rongxing Zhang，Zhe Dong，Dawei Ma；

Angew. Chem. Int. Ed.

10.1002/anie.4978376