国产顶刊Vita：胎儿如何在“饥饿”环境中茁壮成长？黄荷凤/林圣彩院士团队发现肝脏里的“保护开关”

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

一个生命在母亲体内快速生长，每天细胞分裂、器官形成，需要巨大的能量和物质供应。而实际上，胎儿生活在比母亲血糖水平更低的环境中，这种生理适应，有助于葡萄糖通过胎盘被动转运至胎儿。

然而，在这样一个葡萄糖“饥饿”的条件下，胎儿仍能维持快速生长发育，这自然引出了一个根本问题——胎儿是如何在这种本应抑制合成代谢的宫内低糖环境中维持活跃合成代谢以支持快速生长发育的？

2026 年 3 月 13 日，黄荷凤院士、林圣彩院士、复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授、厦门大学生命科学学院张宸崧教授作为共同通讯作者（张辰颉、余传金为论文共同第一作者），在国产新刊 Vita 上发表了题为：TRPV4 acetylation in prenatal liver prevents low glucose-induced inhibition of mTORC1 and safeguards fetal development 的研究论文。

该研究揭示了胎儿肝脏通过特异性翻译后修饰——出生前胎儿肝脏中TRPV4 蛋白乙酰化修饰，阻断了经典葡萄糖感应通路，在低糖环境下维持合成代谢关键调控因子 mTORC1 活性，从而巧妙避开了低糖环境对生长信号的抑制，为胎儿的生长发育上了一道保险。

代谢调控的“阴阳平衡”

哺乳动物细胞中有两个关键的代谢调控因子——mTORC1和AMPK。

mTORC1是细胞内的“建设指挥官”，促进蛋白质合成、脂质合成等合成代谢过程。当营养充足时，它活跃工作，推动细胞生长。

AMPK则是“节能管家”，在能量不足时被激活，促进分解代谢，抑制合成代谢，帮助细胞度过困难时期。

在成年组织中，低葡萄糖水平会激活 AMPK，同时抑制 mTORC1，这是细胞应对能量压力的标准反应。而在胎儿肝脏中，情况却完全不同。

研究团队使用来自小鼠胎儿肝脏的细胞系进行实验时，惊讶地发现：即使在低葡萄糖水平下，这些细胞中的 mTORC1 活性并未被抑制，尽管 AMPK 被有效激活。作为对照，来自成年小鼠肝脏的细胞系在低葡萄糖水平下，mTORC1 迅速被抑制。

更进一步的实验显示，即使在长时间葡萄糖饥饿后，胎儿肝脏细胞中的 mTORC1 仍保持活跃。在从胎鼠肝脏中分离的原代肝脏细胞中，也观察到了同样的现象。

胎儿肝脏中的特异性保护

这种对低葡萄糖水平诱导的 mTORC1 抑制的抵抗，仅发生在胎儿肝脏组织，而不在其他胎儿组织中——在胎儿心脏、肺和肌肉组织中，母体禁食 24 小时后，mTORC1 会被显著抑制。此外，胎儿肝脏组织中的这种对低葡萄糖水平诱导的 mTORC1 抑制的抵抗，在出生一天后就消失了。

这意味着胎儿肝脏拥有一种特殊的保护机制，使其在低葡萄糖环境中仍能维持合成代谢，从而支持胎儿快速生长。

机制揭秘

研究团队深入探索了这一现象背后的机制。他们发现，关键在于TRPV4蛋白。

TRPV4 是肝脏中的一种关键 TRPV 通道蛋白，位于内质网上。在低葡萄糖水平条件下，糖酵解中间产物果糖-1,6-二磷酸（FBP） ，使醛缩酶处于未结合状态，这会抑制邻近的 TRPV 通道，减少局部钙离子水平，最终导致 mTORC1 从溶酶体解离并被抑制。

而在胎儿肝脏中，TRPV4 的 K608 位点发生了乙酰化修饰（acetylation），这种修饰使其对 FBP 未结合的醛缩酶引起的抑制不敏感，从而阻断了低葡萄糖信号向 mTORC1 的传递。

乙酰化是一种常见的蛋白质翻译后修饰，可以改变蛋白质的功能和稳定性。该研究发现，TRPV4-K608 乙酰化修饰水平在胎儿肝脏/肝细胞中显著高于成年肝脏/肝细胞。

当研究团队在胎儿肝细胞中表达非乙酰化突变体 TRPV4-K608R 时，mTORC1 恢复了对低葡萄糖水平的敏感性并成功被抑制。更重要的是，在胚胎发育期间肝脏特异性表达这种突变体，会损害肝脏合成代谢，减少胎儿蛋白质合成，并导致宫内生长受限甚至死亡。

调控网络

那么，胎儿肝脏中 TRPV4 的高乙酰化水平是如何维持的呢？研究团队发现，乙酰转移酶 P300 介导了 TRPV4 的乙酰化修饰，乙酰化酶 SIRT2 和 SIRT7 则负责其去乙酰化。

当在胎儿肝细胞中过表达 SIRT2 或 SIRT7，或敲低 P300 时，mTORC1 在低葡萄糖水平条件下会被抑制，从而揭示了维持 TRPV4 乙酰化状态的精细调控网络。

有趣的是，胎儿肝脏中的乙酰辅酶 A 水平实际上低于成年肝脏，这表明 TRPV4 的高乙酰化修饰不是由底物浓度驱动的，而是由酶活性的精确调控实现的。

临床意义

这项研究不仅揭示了胎儿发育中的一个基本生物学机制，还具有重要的临床意义。宫内生长受限是围产期发病和死亡的主要原因之一，影响着约 5%-10% 的妊娠。

理解胎儿如何在低营养环境中维持生长的机制，可能为预防和治疗宫内生长受限提供新的思路。通过靶向 TRPV4 乙酰化或相关调控通路，或许能够改善胎儿的生长环境，促进健康发育。

此外，这一发现也可能对理解代谢性疾病、癌症等与 mTORC1 信号异常相关的疾病提供新视角。

论文链接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0017