Nature子刊：鞠怀强/徐瑞华/田甜团队揭示脂肪帮助肿瘤对抗铁死亡

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤周围脂肪组织（Peritumoural Adipose Tissue，PAT）是癌症治疗耐药性的一个关键因素，但它在调控铁死亡（Ferroptosis）中的作用，目前尚不清楚。

2026 年 3 月 11 日，中山大学肿瘤防治中心鞠怀强研究员、徐瑞华院士，暨南大学医学院田甜教授等，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为：Peritumoural adipose tissue promotes ferroptosis resistance by 3-hydroxykynurenine-mediated suppression of ferritinophagy 的研究论文。

该研究揭示了肿瘤周围脂肪组织（PAT）通过代谢物3-羟基犬尿氨酸（3HK）介导的铁蛋白自噬抑制作用，促进铁死亡抵抗，

在这项最新研究中，研究团队证明了肿瘤周围脂肪组织（PAT）通过上调铁蛋白（Ferritin）并隔离细胞内铁，赋予癌细胞对铁死亡的抗性。PAT 产生的代谢物犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）被确定为主要的介导因子。

犬尿氨酸（KYN）被癌细胞摄取并代谢为 3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3HK），后者直接与 NCOA4 结合。这种相互作用抑制了 NCOA4 介导的铁蛋白自噬（Ferritinophagy‌），铁蛋白自噬是一种选择性自噬过程，通过降解细胞内的铁蛋白来释放游离铁（Fe²⁺），从而调控细胞内铁稳态。犬尿氨酸对铁蛋白自噬的抑制作用，阻止了铁蛋白的降解，从而限制了铁死亡所需的游离铁。

在小鼠模型中，通过药物抑制犬尿氨酸（KYN）代谢通路与阻断 PD-1 相互协同，克服了铁死亡耐药性，并抑制了肿瘤进展。

总的来说，这些发现揭示了促进铁死亡抵抗的PAT–KYN–铁蛋白自噬信号轴，突显了靶向脂肪组织-肿瘤间相互作用来增强肿瘤周围脂肪组织（PAT）相关肿瘤免疫治疗的潜力。

值得一提的是，Nature Cell Biology期刊同期发表了来自铁死亡研究先驱Marcus Conrad的题为：Fat bolsters tumours against ferroptosis 的 News & Views 文章，文章指出，鞠怀强研究员等人的这项研究表明，肿瘤周围脂肪组织（PAT）通过提供色氨酸代谢物（包括犬尿氨酸和 3-羟基犬尿氨酸）阻断 NCOA4 介导的铁蛋白自噬，从而降低活性铁（Fe²⁺）水平并抑制脂质过氧化，帮助肿瘤逃逸铁死亡。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01907-x