Nature头条：蛋白质折叠到底有多快？答案揭晓

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

蛋白质的功能与其通常形成的复杂三维结构密切相关。例如，有些蛋白质具有专门的凹槽或突起，使其能够锁定细胞受体以传递信息。但无论一个蛋白质的最终结构有多么复杂，其最初都是一条氨基酸链，就像一根长长的意大利面，它可以以多种方式折叠，但如果折叠不当或不完全，就可能导致蛋白质的功能障碍、引发毒性或导致疾病，因此科学家们希望了解折叠过程中的细节。

但直到现在，测量蛋白质折叠这一过程的持续时间，即所谓的过渡路径时间（Transition-Path Time），由于单分子技术的时间分辨率有限，基本不可能完成。

近日，Nature官网头条报道了一项新研究，首次直接测量了普通蛋白质折叠所需时间，从而揭开了蛋白质折叠到底有多快的谜题。

该研究于 2026 年 3 月 9 日，以：Cooperative Native Contact Formation Facilitates Free Energy Barrier Crossing in Protein Folding 为题，发表于Physical Review Letters 期刊。

该研究首次直接测量了单个普通蛋白质折叠所需时间（即过渡路径时间）——仅需0.7-4 微秒，这意味着蛋白质从展开状态跨越能量壁垒切换到折叠状态的核心过程是瞬间完成的。令人惊讶的是，该研究还发现，蛋白质的序列或大小与其折叠成三维形状所需的时间之间没有关系。而且，尽管蛋白质的组成相比 DNA 等生物大分子更为复杂，但其折叠效率却更高。

由于蛋白质折叠的这一过渡路径非常短暂，必须在单个分子层面进行研究。迄今为止，科学家们只能通过人为减缓折叠过程或观察折叠速度较慢的特殊蛋白质，才得以一窥这一折叠过程。

在这项最新研究中，研究团队通过具有更高时间分辨率的纳米光子学增强的单分子荧光光谱技术，直接捕捉到了这一过渡时期。利用这种技术，研究人员可以通过测量染料标记分子的荧光来评估其动态变化。

研究团队在一条氨基酸链的一端连接了一个红色染料分子，在另一端连接了一个绿色染料分子。绿色染料自身会发光，而红色染料只有在从绿色染料那里获得能量时才会被激活。在氨基酸链折叠之前，绿色染料发出的荧光是可见的。当氨基酸链开始折叠时，两个染料分子被拉近，绿色染料分子通过荧光共振能量转移将能量传递给红色染料分子，红色染料分子也开始发光。但这种荧光仍然太微弱，以至于无法检测到，于是他们使用了一种带有纳米级凹槽的零模波导来放大荧光染料的光信号，这使得他们能够直接观察计时到八种经典蛋白质的短暂的折叠过程。

结果显示，这些蛋白质最快的过渡路径时间仅为 0.7 微秒，最慢也只要 4 微秒，也就是说，蛋白质在百万分之一秒的水平就完成了复杂的折叠。更重要的是，该研究还有一个反直觉的发现——蛋白质的折叠速度与蛋白质的氨基酸序列长度、大小以及二级结构类型均无明显关联。

该研究还发现，序列越长的蛋白质，其在折叠过程中的“扩散系数”反而越大，好比一个更大的物体在越过山丘时，速度并没有变慢，反而可能更顺畅。研究团队用“能量景观”（Energy Landscape）理论来解释这一现象，较长的蛋白质在折叠时，其内部各部分之间的协同作用更强，形成了更多的“天然接触”（氨基酸之间的相互作用）。这使得折叠的能量景观更加平滑（粗糙度降低），从而促进了蛋白质更高效地“扩散”过折叠的过渡态。也就是说，蛋白质序列中的氨基酸之间的相互作用数量（不包括在未折叠的线性序列中彼此靠近的那些）越多，蛋白质折叠的效率就越高。

在蛋白质折叠中，能量景观描述了蛋白质每一种可能的结构（构象）所对应的自由能，蛋白质折叠过程就像是过山车的运动，未折叠状态的蛋白质像位于高点的过山车，状态不稳定，随时开始滑动，折叠过程像是过山车开始沿轨道下滑，期间会经过一些起伏，但是总体趋势向下，完成折叠就像过山车到达轨道底部，状态稳定。

该研究还比较了其他生物大分子的折叠时间，例如 DNA 折叠出发夹结构大概需要 20- 30 微秒，而从头设计蛋白则需要数十微秒到毫秒级。天然蛋白质的折叠速度要比它们快一个数量级以上，研究团队认为，这是自然选择（进化）对能量景观的极致优化，自然选择所塑造的天然蛋白质，其能量景观的粗糙度最小，避免了非天然相互作用的陷阱，从而实现了最高效的折叠。

总的来说，该研究首次精确测量了蛋白质折叠的过渡路径时间，揭示了结构复杂的胆汁为何能够如此快速且可靠地折叠。这项研究也为蛋白质设计、疾病研究和药物开发提供了新视角。

论文链接：

https://journals.aps.org/prl/abstract/10.1103/2q9m-4scc