啮齿类动物致癌性试验结果阳性的处理策略

啮齿类动物致癌性研究结果阳性，接下来该怎么办？很多朋友都提出这类疑问，略作分享。

一、阳性结果≠终止研发

一项在FDA数据库中对282种人类药物（其中229种已上市）的回顾分析发现，44.3%的化合物在长期致癌性试验中呈现阳性结果。类似地，在德国和荷兰提交上市申请的药物中，近50%曾提交过阳性致癌性研究报告，且通常大鼠比小鼠更敏感。

这说明，动物致癌性试验阳性并不等于该药物对人体具有致癌风险，也不意味着必须终止开发。

关键在于：判断这种肿瘤效应是否在人类中具有相关性。

大多数具有遗传毒性的化合物会在早期研发阶段被筛除，一般不会进入致癌性试验。但存在例外情况，例如用于治疗癌症或其他危及生命的疾病的药物，其临床获益可能远大于潜在致癌风险。

尽管已有学者质疑传统2年啮齿类动物致癌性试验在预测人体风险方面的价值，并提出替代策略，但本文重点不在于讨论这些替代方法，而是聚焦于如何应对非遗传毒性化合物在致癌性研究中的阳性发现，并科学评估其对人体的潜在风险。

二、核心应对策略：开展作用机制（MOA）分析

当致癌性研究出现阳性结果时，首要任务是：阐明肿瘤发生的生物学机制（Mechanism of Action,MOA），并评估该机制是否适用于人类。

为此，国际化学品安全规划署（IPCS）建立了一套系统的MOA分析框架，包含以下10个步骤：

这套框架为科学解读动物致癌性结果提供了系统化、透明化的工具。

三、判断动物机制是否适用于人类：人类相关性框架（HRF）

为了进一步评估动物中发现的致癌机制是否与人类健康相关，国际生命科学学会/风险科学研究所（ILSI/RSI）提出了人类相关性框架（Human Relevance Framework, HRF），基于四个核心问题：

若能证明：

·该MOA依赖于仅存在于动物中的生理机制（如大鼠特有的激素调节通路）；

·或关键事件在人体中无法达到所需水平；

·或所需暴露浓度远超临床剂量；

则可认为：尽管动物试验阳性，但对人体无显著致癌风险。

该“MOA+HRF”联合分析方法已被广泛应用于多种类型的肿瘤和药物类别（如某些激素类药物、酶诱导剂、抗炎药等）的风险评估，成为现代药物安全性评价的重要组成部分。

总结下，阳性致癌性研究后的决策路径如下：

四、动物试验中常见的、对人类意义存疑的肿瘤类型

尽管长期致癌性试验是评估药物潜在致癌风险的重要手段，但许多在大鼠或小鼠中观察到的肿瘤具有物种特异性机制，在人体中并不存在或难以发生。因此，这些肿瘤的阳性结果不一定提示对人体有致癌风险。

以下是几类典型的、被认为与人类相关性较低或无相关性的动物肿瘤示例：

1.F-344大鼠单核细胞白血病（MNCL）

仅见于大鼠，尤其常见于F-344品系。

在国家毒理学计划（NTP）的研究中，未处理对照组的自发率高达：雄性48.2%、雌性23.7%。肿瘤发展存在明显阈值效应（即需超过一定暴露水平才出现）。

某些已知的遗传毒性致癌物并不会增加MNCL发生率，而一些非致癌物却可诱发其升高。

该肿瘤被认为是大鼠特有的背景病变，与人类无关。

2.α2u-球蛋白相关性肾肿瘤（雄性大鼠特有）

发生于雄性大鼠近端肾小管细胞，原因是积累了一种雄性大鼠特有蛋白质——α2u-球蛋白，导致溶酶体功能障碍和细胞持续增殖。人类不合成这种蛋白，也不存在类似的代谢路径。

此类肾肿瘤为雄性大鼠特有机制，不适用于人类风险评估。

3.甲状腺肿瘤（大鼠）

可由干扰“垂体-甲状腺轴”反馈机制的化合物引发（如肝酶诱导剂加速T4代谢→TSH代偿性升高→甲状腺增生→肿瘤）。

尽管该通路在人类中也存在，但存在显著生理差异：人类血液中有甲状腺素结合球蛋白（TBG），可稳定激素水平；而啮齿类缺乏此蛋白。

甲状腺素（T4）半衰期：大鼠约16小时vs.人类5–9天。

血清甲状腺激素水平：啮齿类约为人类的25倍，表明其甲状腺更活跃。

所以，大鼠对甲状腺刺激更为敏感，此类肿瘤在人类中的相关性较低。

4.膀胱肿瘤（大小鼠）

常因尿液中形成沉淀物引起慢性刺激→上皮增生→恶变。

但人与动物存在关键差异：啮齿类尿液高渗、高蛋白，易形成结晶或结石；四足动物（水平体位）结石更容易滞留于膀胱；人类直立体位利于排石。

若肿瘤仅在高于沉淀阈值浓度时出现，且无其他机制证据，则认为对人类风险低或无关。

5.肝肿瘤（大小鼠）

许多非遗传毒性化合物可在啮齿类（尤其是小鼠）中诱发肝肿瘤。

可能的作用机制包括：细胞毒性→持续再生性增殖；肝酶诱导（如CYP450）；内分泌紊乱；免疫抑制；卟啉代谢异常等。

特别是在小鼠中单独出现的肝肿瘤，常被认为人类相关性有限。

需结合MOA分析判断。若机制依赖于小鼠特有反应（如强PXR激动），则可能不适用于人类。

6.Leydig细胞肿瘤（睾丸间质细胞瘤）

多见于大鼠，也可发生于小鼠和比格犬。

常由干扰“下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT轴）”的药物引起，导致LH（黄体生成素）升高，进而刺激Leydig细胞增生。

常见诱因包括：雄激素受体激动剂/拮抗剂；5α-还原酶抑制剂；芳香化酶抑制剂；多巴胺激动剂等。

虽然HPT轴调控机制在人与大鼠相似，但人类对LH升高的反应较弱。

流行病学数据显示：普通人群中Leydig细胞腺瘤/癌极为罕见，且未发现用药后发病率上升。

总体认为人类男性对此类肿瘤不敏感，但需个案评估。

7.子宫肿瘤（大鼠）

实例：溴隐亭（bromocriptine，多巴胺激动剂）

抑制催乳素分泌→打破老龄雌性大鼠持续动情后期状态→引发异常周期→雌激素/孕激素比例失衡→子宫鳞状化生→子宫内膜炎、积脓→刺激增生→癌变。

此过程依赖于老年大鼠特有的内分泌状态。

在犬（52周）和小鼠致癌试验中均未观察到类似变化。

临床患者子宫内膜活检也未发现药物相关改变。

该肿瘤为老年雌性大鼠特有的药理放大效应（exaggerated pharmacodynamic effect），对女性无相关性。

8.激素紊乱引起的肿瘤

动物体内分泌系统对某些药物高度敏感，易引发激素失衡导致肿瘤（如乳腺、垂体、肾上腺等）。

这些效应往往基于啮齿类特有的内分泌生理特点，在人类中不易复制。

所以，若机制明确为物种特异性激素扰动，则通常认为不具人体相关性。

9.啮齿类特有器官的肿瘤：天然无对应结构

以下器官为啮齿类特有，在人类中无解剖对应结构，因此其肿瘤通常被视为无临床意义：

需要注意的是，虽然这些器官本身无对应结构，但仍需关注其作用机制是否具有普适性。例如，前胃肿瘤常由局部刺激引起（如口服灌胃导致高浓度药物长时间接触上皮），类似于人类食管上皮暴露。但由于人类吞服药片时接触时间短，而动物经口灌胃造成持久暴露。因此，若非遗传毒性化合物在远低于刺激浓度下使用，则认为对人类无致癌风险。

最后

如何评估动物肿瘤的人类相关性？

不能仅凭肿瘤发生与否做判断，必须深入分析其MOA。

对于上述典型肿瘤类型，已有充分科学共识认为其在人类中不具备发生基础。

当遇到新化合物或新型肿瘤时，应采用“整体证据权重法”进行个案评估：是否存在物种特异性机制？关键事件是否能在人体重现？是否存在足够的安全边际？

最终目标是区分：真正具有跨物种致癌潜力的风险信号；仅为动物模型中的假阳性或生物学噪声。

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