天津医科大学最新Cell论文：揭开线粒体NAD⁺稳态调控新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的调控对于众多生命过程至关重要。然而，导致线粒体中 NAD⁺（mNAD⁺）降解的机制，目前仍不完全明确。

2026 年 3 月 9 日，天津医科大学王霆教授、傅源教授、向嵩教授及电子科技大学余秋景教授作为共同通讯作者（Jia Xiaofan、Zhang Teng、Yang Chenxi 为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： NAD+ hydrolysis catalyzed by SelO is required for mitochondrial homeostasis 的研究论文。

该研究发现了一种名为SELENOO（SelO）的线粒体蛋白，它能够根据能量状态（通过 pH 感知）来降解NAD⁺，保护线粒体免受持续性代谢过度激活的损害并调控代谢，这是一种之前未知的 NAD⁺ 降解途径，填补了我们对线粒体中 NAD⁺ 如何被主动调控的知识空白，揭示了一种在时间和空间上精确控制 NAD⁺ 水平的保守机制。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种在能量代谢中发挥核心作用的代谢物。它以氧化还原偶对（NAD⁺ 和 NADH）的形式存在。NAD⁺ 作为辅因子，能够接受来自氧化还原反应的氢离子（H⁻），并以 NADH 的形式将其穿梭运输至电子传递链（ETC）复合体，从而驱动 ATP 的合成。随后，质子（H⁺）被泵入线粒体膜间隙（IMS），形成驱动 ATP 合成的膜电位梯度。因此，基质 pH 值升高反映了 NAD⁺/NADH 的高效转换和能量生成。此外，NAD⁺ 作为数百种酶的辅因子，在调控多种生命活动中发挥重要作用。

NAD⁺ 在细胞内广泛分布但具有高度区室化特征。因此，线粒体 NAD⁺（mNAD⁺）的调控独立于其他亚细胞池。mNAD⁺ 的稳态对多种生命过程至关重要，其上调与下调均具有重大意义。尽管相关研究已开展近一个世纪，但负责线粒体摄取 NAD⁺ 的转运蛋白 SLC25A51 直到最近才被鉴定发现。此外，由 NMNAT3 催化的可逆反应能够缓冲 mNAD⁺ 的波动，从而维持其稳态平衡。

与其他代谢物不同，NAD 通过在其两种形式（NAD⁺ 和 NADH）之间转换来参与代谢途径，但本身并不被消耗。NAD⁺ 可被 SARM1 降解为烟酰胺（NAM）和腺苷二磷酸核糖（ADPR）。此外，NAD⁺ 在 PARP 介导的蛋白质 ADP 核糖基化或 SIRT 介导的蛋白质去乙酰化过程中也会被动消耗。然而，这些蛋白质修饰或去修饰受到多种信号通路的调控，并非主动控制 NAD⁺ 的方式。而且，蛋白质修饰通常发生在皮摩尔到纳摩尔浓度范围内，因此不太可能在有限时间内解释微摩尔到毫摩尔范围内的 NAD⁺ 波动。因此，线粒体内特异性负责 NAD 波动的其他调控机制，值得进一步探索。

在这项最新研究中，研究团队揭示了一个全新的、至关重要的线粒体中 NAD⁺（mNAD⁺）的调控机制。

研究团队发现了一种名为SELENOO（SelO）的线粒体蛋白，它使用 Mn²⁺ 作为辅因子，将 NAD⁺ 水解为烟酰胺单核苷酸（NMN）和腺苷一磷酸（AMP），这是一种之前未知的 NAD⁺ 降解途径。该催化作用依赖于 SelO 的 C 末端的特定氨基酸序列硒代半胱氨酸-丝氨酸-丝氨酸（CSS）残基，特别是第 667 位的硒代半胱氨酸。除了广泛的代谢影响外，该反应通过 SelO 直接与脂肪酸氧化（FAO）酶结合，在脂质利用中发挥显著作用，且这一机制在哺乳动物细胞和细菌中均具有保守性。该反应能够响应基质 pH 值升高（线粒体呼吸增强的信号），并保护线粒体免受持续性代谢过度激活的损害，起到“刹车”作用。

这些发现填补了我们对线粒体中 NAD⁺ 如何被主动调控的知识空白，揭示了一种在时间和空间上精确控制 NAD⁺ 水平的保守机制，凸显了其在原核生物和真核生物中的生理意义，对于我们理解能量代谢和细胞稳态有重大意义。

该研究的核心发现：

• SelO 蛋白将NAD⁺水解为 NMN 和 AMP；

• 硒代半胱氨酸残基对于 SelO 蛋白的 NAD 酶活性是必需的；

• SelO 与 FAO 酶相互作用并抑制其活性；

• SelO 的 NAD 酶活性对于线粒体稳态是必需的。

总的来说，这项研究找到了线粒体中一个关键的“NAD⁺ 调控开关”——SelO 蛋白，它能根据能量状态（通过 pH 感知）来降解NAD⁺，从而保护线粒体免受持续性代谢过度激活的损害并调控代谢，这是一个在进化上非常古老且重要的保守机制。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00161-3