罗氏「自免领域」再下一城

近期，罗氏宣布，其在研BTK抑制剂Fenebrutinib治疗复发型多发性硬化症（RMS）的关键III期研究（FENhance 1）达到了主要终点。数据显示，与特立氟胺相比，Fenebrutinib能够使患者的年复发率（ARR）显著降低51%。

同时，罗氏在最近的公布中披露，在FENhance 1和FENhance 2两项III期研究中，特立氟胺对照组报告1例死亡病例，Fenebrutinib治疗组则出现了8例死亡病例。对此，罗氏强调公司正在进行深入分析。

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潜在首个

Fenebrutinib是罗氏研发的一款口服、可穿透中枢神经系统（CNS）、可逆性非共价BTK抑制剂，具有优化的药代动力学特征，其对BTK的选择性达到了其他激酶的130倍。

Fenebrutinib研发历程

图片来源：药智数据-全球药物分析系统

与传统BTK抑制剂相比，Fenebrutinib拥有两大优势。其一，目前市面上的多数BTK抑制剂均为共价不可逆抑制剂，而Fenebrutinib采用非共价可逆结合方式，这种设计降低了药物的脱靶效应，进而减少不良反应的发生风险。其二，具备中枢神经系统渗透性，这也是其针对多发性硬化症的优势。作为小分子口服药物，Fenebrutinib能够成功穿过血脑屏障，不仅可以作用于中枢神经系统内的B细胞，抑制异常免疫反应，还能直接进入大脑，抑制小胶质细胞的活化。这种对B细胞和小胶质细胞的双重抑制机制，理论上能够同时控制多发性硬化症的复发活动和长期残疾进展，有望切实满足当前临床中未被满足的治疗需求。

FENhance 1和FENhance 2是两项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床试验，共纳入1497名复发型多发性硬化（RMS）成人患者，旨在评估研究药物Fenebrutinib对比特立氟胺的疗效与安全性。FENhance 1研究结果显示，在至少96周的治疗期间，与特立氟胺相比，Fenebrutinib将患者的年复发率（ARR）显著降低了51%。这一结果与此前FENhance 2研究的结果59%的降幅一致。

除了RMS领域，Fenebrutinib在PPMS领域也取得了重要突破。FENtrepid研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组III期临床试验，评估Fenebrutinib对比奥瑞利珠单抗（Ocrevus）和安慰剂治疗PPMS成人患者的有效性和安全性。研究结果显示，Fenebrutinib组患者的残疾进展风险较奥瑞利珠单抗组降低了12%，且这种数值获益早在治疗第24周就已显现，并持续贯穿整个观察期。

基于这些积极数据，罗氏计划后续向全球各大监管机构提交Fenebrutinib的上市申请。若能成功获批，Fenebrutinib将成为全球首个可同时用于RMS和PPMS治疗的口服治疗药物。

回顾Fenebrutinib的研发历程，2023年，在III期FENhance研究中，因观察到两例肝转氨酶（肝酶）升高并伴有胆红素升高的病例，Fenebrutinib的临床研究曾被美国FDA部分暂停。不过后续数据显示停药后指标可逆，且长期安全性特征稳定。

截至目前，已有超过2700名受试者的临床数据显示，Fenebrutinib的常见不良事件主要为尿路感染、COVID-19感染和咽炎，严重不良事件发生率约为1%，整体安全性可控。在FENhance 1和FENhance 2研究中，Fenebrutinib组的肝转氨酶升高情况与特立氟胺组相当。此外，两项研究中各出现一例海氏定律病例（肝损伤病例），但均无明显症状，且在停用研究药物后得到缓解。

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攻坚多发性硬化症

多发性硬化症是一种累及中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，全球患者超290万。从疾病分型来看，约85%的多发性硬化患者初诊为复发缓解型多发性硬化（RRMS），特征是病情反复发作，且随着病程进展，患者的残疾程度会逐渐加重；约15%的MS患者被诊断为原发进展型多发性硬化症（PPMS），这是一种致残性极强的亚型，特点是症状持续恶化，通常没有明显的复发或缓解期。目前抗CD20单克隆抗体奥瑞珠单抗（OCREVUS）仍是FDA唯一获批的PPMS治疗药物。

截至目前，全球已获批上市的多发性硬化症治疗药物已有多款，注射类药物包括干扰素-β、格拉替雷以及部分单抗药物，口服小分子类产品则包括S1PR调节剂（西尼莫德、奥扎莫德、芬戈莫德）、富马酸类、特立氟胺等。这些药物的作用机制大多集中在免疫抑制或阻止淋巴细胞向中枢神经系统迁移，从而实现控制炎症、保护神经的目的，在一定程度上改善了患者的病情。

总体而言，多发性硬化症的治疗药物研发已取得一定进展，尤其是口服药物和单克隆抗体药物的出现，显著改善了RRMS患者的预后。但不容忽视的是，对于PPMS和继发进展型多发性硬化症（SPMS）患者，目前的治疗手段仍然十分有限，患者的未满足治疗需求依然巨大。

尽管全球制药企业在多发性硬化症领域投入了大量的研发资源，但多发性硬化症领域的研发仍然面临诸多瓶颈。比如，多发性硬化症的发病机制涉及免疫系统、中枢神经系统等多个层面，许多药物在临床试验中因疗效不佳而失败。另外，多发性硬化症患者需要长期用药，因此药物的安全性和依从性至关重要。但目前的治疗药物中，注射类药物依从性差，口服药物和单克隆抗体药物则存在不同程度的安全性风险，如肝毒性、感染风险。

正是在这样的临床背景下，Fenebrutinib的III期研究突破具有里程碑式的意义。

第一，有望成为首个同时覆盖RMS和PPMS的高效口服药物，极大地扩大药物的适用人群，为不同类型的多发性硬化症患者提供治疗选择。

第二，Fenebrutinib通过抑制小胶质细胞，直接靶向中枢神经系统内的慢性炎症，理论上更有可能延缓PPMS的残疾进展。

第三，现有用于PPMS治疗的奥瑞珠单抗需要静脉注射给药，患者需要定期前往医院，而口服给药的Fenebrutinib若能成功获批，将极大提高PPMS患者的治疗便利性和依从性。

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BTK抑制剂冲击自免领域

BTK抑制剂最初用于治疗B细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等，凭借其显著的疗效，成为肿瘤领域的热门药物。随着对自身免疫性疾病发病机制的深入研究，研究人员发现，BTK在自身免疫性疾病的发生发展中也发挥着关键作用。

目前，全球已有超过50款在研的BTK抑制剂针对自身免疫性疾病开展临床试验，适应症包括多发性硬化症、类风湿关节炎、慢性自发性荨麻疹和系统性红斑狼疮等。

2025年，被业界广泛称为BTK抑制剂的“自免元年”。赛诺菲的Rilzabrutinib于2025年8月获得FDA批准，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP），成为全球首个获批治疗ITP的BTK抑制剂，同时也是首个针对自免疾病的BTK抑制剂。

Rilzabrutinib批准适应症

图片来源：药智数据-全球药物分析系统

紧随其后，诺华的Remibrutinib于2025年10月获FDA批准，用于治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）。尽管在获批时间上稍晚于赛诺菲，但Remibrutinib仍解锁了“首个”头衔——它是全球首个获FDA批准用于治疗CSU的BTK抑制剂。

罗氏的Fenebrutinib则在多发性硬化症领域实现了突破，其针对RMS和PPMS的III期研究均取得积极结果，有望成为首个同时覆盖这两个适应症的口服BTK抑制剂，进一步丰富了BTK抑制剂在自免领域的适应症布局。

除了国际制药巨头，国内企业也在加速布局BTK抑制剂自免领域，其中诺诚健华的奥布替尼表现尤为突出。2025年12月，诺诚健华宣布，其BTK抑制剂奥布替尼在治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IIb期临床研究中达到主要终点，同时获得CDE批准开展III期注册临床试验，这也使奥布替尼成为全球首个在SLE II期临床试验中展示显著疗效的BTK抑制剂。

尽管BTK抑制剂在自免领域取得了多项突破，但研发过程中的失败案例也不在少数。2025年12月，赛诺菲宣布了Tolebrutinib的两项最新进展：其一，针对原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的III期PERSEUS研究未达到主要终点，赛诺菲已明确表示，不打算递交Tolebrutinib用于治疗PPMS的新适应症上市申请；其二，针对非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的新药申请（NDA）审评时限再度延期，其上市前景变得不明朗。

此外，还有多款BTK抑制剂在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等适应症的临床试验中宣告失败，主要原因是疗效未达到预设终点，或出现了不可接受的安全性风险。

从市场前景来看，随着全球自身免疫性疾病患者数量的不断增加，以及新型治疗药物的不断获批，自免领域的市场规模呈现出快速增长的趋势。根据弗若斯特沙利文的资料，自身免疫及过敏性疾病于2022年的市场规模为1875亿美元，占所有药物总额的12.5%，市场潜力巨大。

BTK抑制剂作为自免领域的新型治疗药物，目前的市场规模仍相对较小，但随着多款药物的获批和适应症的不断拓展，其市场份额将快速提升。预计未来几年，随着在多发性硬化症、慢性自发性荨麻疹等适应症领域的突破，BTK抑制剂将实现快速放量。

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结 语

Fenebrutinib在多发性硬化症III期临床研究中的成功，无疑是BTK抑制剂征战自身免疫疾病领域的一个高光时刻，它进一步验证了BTK靶点在自免领域的潜力，也推动了BTK抑制剂赛道向自免领域的转型。

未来，随着研发技术的不断进步，以及对自身免疫性疾病发病机制的进一步探索，相信BTK抑制剂将在自免领域实现更多突破，为全球自身免疫性疾病患者带来更安全的治疗选择。

参考资料：
1、罗氏等各公司官网
2、药智数据-全球药物分析系统

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