Cell Stem Cell | 中科院动物所王金勇团队开发出多能干细胞诱导来源的CAR‑iNK祖细胞疗法

尽管化疗等传统疗法可以显著减小肿瘤负荷，但治疗后残留的微量肿瘤细胞（即微小残留病，MRD）往往是导致癌症复发的根本原因。近年来，自然杀伤（NK）细胞疗法在血液肿瘤治疗中展现出潜力，然而，输注的成熟NK细胞在体内存活时间短（通常仅约两周），难以提供持久的免疫监视，导致疗效受限。因此，开发能够长期存续并有效清除MRD的新型细胞疗法，成为当前癌症治疗领域亟待解决的重大挑战。

2026年2月25日，发表于《细胞干细胞》杂志的一项研究中，成功开发了一种基于多能干细胞（PSC）来源的CAR-自然杀伤祖细胞（CAR-iNKP）疗法，研究题为《多能干细胞来源的CAR- NK祖细胞疗法靶向微小残留病并预防白血病模型复发》。该研究通过创新的类器官培养体系，从工程化表达CXCR4和嵌合抗原受体（CAR）的多能干细胞中大量诱导出CAR-iNKP细胞。将这些细胞单次低剂量输注到白血病小鼠模型体内后，它们能高效归巢至骨髓，并在长达80天以上的时间里持续产生具有强大抗肿瘤活性的CAR-iNK细胞，为预防肿瘤复发提供了新策略。中国科学院动物研究所 、北京干细胞与再生医学研究院王金勇研究员为论文最后通讯作者。 北京干细胞与再生医学研究院胡房晓副研究员，中国科学院动物研究所张梦云副研究员及王童洁副研究员为论文共同通讯作者 。共同第一作者包括：中国科学院动物研究所博士研究生王智乾、张乐强，北京干细胞与再生医学研究院副研究员黄德浩和夏成祥，高级工程师翁启童，以及中国科学院动物研究所博士毕业生林云轻。

研究团队首先通过单细胞测序技术，绘制了从多能干细胞到iNKP细胞再到成熟iNK细胞的完整发育图谱，并鉴定出表达CXCR4的iNKP（R4-iNKP）细胞亚群。体内成像结果显示，与不表达CXCR4的对照组相比，R4-iNKP细胞输注后能更精准地迁移至骨髓这一关键的造血和肿瘤庇护所，并在此分化为成熟的iNK细胞，在多个器官和外周血中长期存在。

为验证其靶向杀伤能力，研究人员构建了靶向CD19（B细胞恶性肿瘤标志）的CAR-R4iNKP细胞。在B-ALL（B细胞急性淋巴细胞白血病）小鼠模型中，单次输注CAR-R4iNKP细胞能有效保护小鼠免受肿瘤细胞的攻击。更重要的是，在模拟临床化疗后MRD状态的模型中，CAR-R4iNKP细胞输注联合化疗能彻底清除MRD，显著延长了小鼠的生存期，部分小鼠实现了长期无肿瘤存活。

该策略的通用性在T细胞恶性肿瘤中也得到了验证。研究人员利用靶向CD7的CAR-R4iNKP细胞治疗T-ALL（T细胞急性淋巴细胞白血病）小鼠模型。结果显示，单次输注CAR-R4iNKP细胞即能完全清除肿瘤细胞，所有治疗组小鼠均长期健康存活。在与化疗联合的MRD模型中，该疗法同样显示出强大的抗肿瘤效果，显著抑制了肿瘤复发。

最后，为了评估该疗法的临床转化潜力，研究团队将其与当前先进的记忆样NK（MLNK）细胞疗法进行了头对头比较。他们利用健康供体的外周血单个核细胞诱导出iPSC，并进一步制备了iPSC来源的CAR-R4iNKP细胞。实验结果表明，虽然MLNK细胞也显示出优于传统NK细胞的抗肿瘤能力，但iPSC来源的CAR-R4iNK细胞在体内的持久性远超MLNK细胞（超过45天 vs. 少于30天）。在与化疗联合的模型中，CAR-R4iNKP细胞治疗组的小鼠在长达63天的观察期内无一例复发，而MLNK细胞治疗组的小鼠均在55天内复发。这一结果充分证明了CAR-iNKP细胞疗法在疗效持久性和根治肿瘤方面的显著优势。

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