Cell Research | 温医大陈江帆/瞿佳/张懿教授团队揭示40Hz闪光治疗慢性疼痛新策略

慢性疼痛影响全球超过20%的人口，是导致残疾的主要原因之一。现有治疗手段效果有限且存在严重副作用：非甾体抗炎药对慢性疼痛疗效不佳，还伴有胃肠道、肾脏和心血管风险；阿片类药物虽对剧烈疼痛有效，但会导致耐受、依赖和成瘾，引发全球阿片危机。慢性疼痛由中枢神经系统的病理性可塑性维持，包括中枢敏化和结构重塑。目前的药物干预缺乏特异性且安全性差，亟需开发新型、安全、非侵入性的疼痛治疗方案。

2026年3月5日，视觉健康全国重点实验室、温州医科大学附属眼视光医院和瓯江实验室眼集群的陈江帆/瞿佳/张懿团队在《Cell Research》期刊发表了题为《40 Hz light flickering alleviates chronic pain via adenosine signaling in the retina-amygdala pathway》的研究论文。该研究首次发现40赫兹光闪烁通过激活视网膜至中央杏仁核的直接神经通路，促进局部腺苷释放，从而缓解慢性疼痛，为非侵入性疼痛治疗提供了全新策略。陈家旺和徐陶是论文的共同第一作者，通讯作者包括陈江帆教授，瞿佳教授和张懿研究员。

研究团队首先在完全弗氏佐剂诱导的炎性疼痛和 spared神经损伤诱导的神经病理性疼痛小鼠模型中验证了光闪烁的镇痛效果。40赫兹、2000勒克斯的光照每天刺激2小时，分别在6天和21天后显著减轻了两种模型的机械痛觉过敏，效果可持续6小时以上。相比之下，20赫兹、80赫兹或直流光刺激效果有限，1000勒克斯的40赫兹光也未能产生显著镇痛。延长刺激时间至每天8小时并未增强效果，但提高亮度至4000勒克斯可加速镇痛起效时间。

为确定被40赫兹光激活的神经元群体，研究人员使用Fos-CreERT2/TRAP2/Ai9小鼠进行神经元标记。在炎性痛和神经病理性痛模型中，经过6天或21天的40赫兹光刺激后，中央杏仁核中被标记的神经元数量显著增加，而单次刺激后无明显变化。化学遗传学激活这些被标记的神经元，即使没有光刺激，也能产生镇痛效果。进一步研究发现，在刺激第10天和第21天被标记的神经元激活后能产生显著镇痛，而第1天被标记的神经元则无效。在慢性疼痛状态下，光遗传学激活这些神经元显著减轻了机械痛觉过敏。

通过狂犬病毒逆行示踪技术，研究团队发现中央杏仁核神经元直接接受视网膜神经节细胞的投射。AAV2/Retro Plus逆行示踪证实了视网膜至中央杏仁核的直接通路存在，每只视网膜中约有60个标记的视网膜神经节细胞。化学遗传学激活这些投射到中央杏仁核的视网膜神经节细胞可增强40赫兹光的镇痛效果，而抑制这些细胞则完全阻断光诱导的镇痛。光遗传学激活视网膜受体中央杏仁核神经元显著减轻疼痛，而破伤风毒素阻断该通路突触传递后，40赫兹光镇痛效应消失。通过 melanopsin-saporin选择性消融 intrinsically光敏视网膜神经节细胞不影响镇痛效果，表明该效应依赖于常规视网膜神经节细胞而非 ipRGCs。

利用遗传编码的腺苷传感器GRABAdo进行光纤记录，研究团队发现40赫兹光刺激可显著增加中央杏仁核细胞外腺苷水平，荧光信号增强约20%，并持续30分钟以上。这种效应依赖于光的频率和强度：40赫兹、2000勒克斯效果最强，80赫兹或1000勒克斯效果中等，20赫兹或直流光几乎无效。高效液相色谱分析证实，神经病理性痛小鼠中央杏仁核总腺苷水平较正常小鼠降低，而40赫兹光刺激1小时可将其恢复至正常水平。脑电记录显示，40赫兹光可诱发中央杏仁核gamma波段振荡增强。

腹腔注射核苷转运体抑制剂 dipyridamole 可完全阻断40赫兹光诱导的中央杏仁核腺苷升高。中央杏仁核局部注射 dipyridamole 剂量依赖性地降低正常小鼠机械痛阈，并逆转40赫兹光的镇痛效果。低剂量反复给药同样有效。选择性ENT1抑制剂 NBMPR 在适当剂量下不影响基础痛阈，但连续给药三天后部分减弱光刺激的镇痛效果，提示ENT2可能发挥更重要作用。

中央杏仁核局部注射腺苷剂量依赖性地缓解炎性痛和神经病理性痛：高剂量（1.0和2.0微克）立即见效，低剂量（0.2微克）连续给药2-3天后累积起效，这与光刺激增加的腺苷量相当。免疫染色显示A2A受体在中央杏仁核有表达。A2A受体敲除小鼠完全失去40赫兹光诱导的镇痛效应，对中央杏仁核腺苷注射也无反应。中央杏仁核局部注射A2A受体拮抗剂KW6002剂量依赖性地降低正常小鼠机械痛阈，表明该受体在基础痛觉调控中起关键作用。

逆行示踪结合免疫染色显示，约80%的视网膜受体中央杏仁核神经元为脑啡肽阳性，而促痛相关的地皮质激素释放激素阳性神经元与之极少重叠。40赫兹光标记的中央杏仁核神经元也主要是脑啡肽阳性（>80%）。选择性消融脑啡肽阳性中央杏仁核神经元完全阻断40赫兹光的镇痛效应，并消除了光诱导的腺苷升高。利用新型阿片肽传感器μLight，研究团队发现40赫兹光可显著增加中央杏仁核脑啡肽水平。

在辣椒素诱导的痛觉过敏模型中，第二次辣椒素注射同时中央杏仁核注射蛋白质合成抑制剂 anisomycin，可持久逆转机械痛觉过敏，提示中央杏仁核存在疼痛记忆再巩固过程。第二次辣椒素注射同时中央杏仁核注射腺苷，同样产生持久镇痛，且效应依赖于A2A受体。40赫兹光刺激模拟了这一效应。在角叉菜胶诱导的炎症模型中，炎症消退后，对侧足注射生理盐水可唤起原始炎症侧的记忆性痛觉过敏。中央杏仁核注射腺苷或40赫兹光刺激可显著抑制这种疼痛记忆的唤起。

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