中国科学院大学开发出一种技术，显著减少脑中垃圾蛋白，改善认知功能

阿尔茨海默病（AD）是全球面临的重大神经退行性疾病，而大脑中异常积聚的淀粉样蛋白-β（Aβ）是导致该疾病的“头号元凶”之一。近年来，以仑卡奈单抗（Lecanemab）为代表的抗Aβ抗体药物虽然在临床上展现出了一定潜力，但它们面临着一个挑战：极易引发脑微出血和神经炎症等严重的副作用（这类副作用通常被称为淀粉样蛋白相关成像异常，ARIA）。

如何才能在安全的前提下，高效地清理掉大脑里的这些“毒垃圾”？

最近，中国科学院大学等机构发表在权威学术期刊《Cell》上的一项研究开发了一种名为SPYTAC的下一代细胞外靶向蛋白降解（eTPD）技术平台，为AD的治疗开辟了一条全新的安全通道。

可以把SPYTAC比作成一辆分子级别的“智能垃圾清运车”。传统的抗体药物通常只是结合Aβ蛋白，而SPYTAC则更进一步，能精准锁定Aβ，还能强制将其拖入细胞内部的溶酶体中进行彻底销毁。SPYTAC能够实现这一目标，关键在于它利用了细胞表面一种名为LRP1的受体。LRP1广泛存在于各种组织细胞中，且具有持续在细胞内外循环穿梭的特性，这使得它成为了搬运Aβ进入溶酶体的完美“搬运工”。

从结构上看，SPYTAC分子的设计极简与模块化的逻辑。一端Aβ结合基序负责紧紧抓住游离的Aβ毒性蛋白；另一端LRP1结合基序则负责牢牢扣住LRP1受体；GSS连接子将它们连在一起。研究团队设计并测试了多种版本，表面等离子体共振（SPR）等动力学测试结果证实，其有效版本（如SP Aβ-1）不仅能与Aβ和LRP1受体展现出强大的结合力，还能显著促进细胞将Aβ吞入溶酶体降解，而作为对照的突变版本（如SP Aβ-m3）则失去了这种功能。

开发脑部疾病药物的最大拦路虎是“血脑屏障（BBB）”，将绝大多数药物挡在大脑之外。然而，SPYTAC却能轻松跨越这道坎。由于LRP1受体在血脑屏障的内皮细胞上也大量表达，SPYTAC顺水推舟，通过LRP1介导的跨细胞转运（transcytosis）成功潜入大脑。除了在大脑内工作，由于LRP1在肝脏等外周器官中也极为丰富，SPYTAC还能在外周血液中同步捕获并降解Aβ。这种“脑内+外周”双管齐下的清理模式，极大地提升了清除效率。

在针对阿尔茨海默病经典小鼠模型（5×FAD小鼠）的活体实验中，SPYTAC甚至在多项指标上击败了当前的明星药物仑卡奈单抗（Lecanemab）。数据表明，SPYTAC不仅能极其高效地降解小鼠大脑中的Aβ斑块，成功保护神经元免受损伤，并显著改善了小鼠的认知功能。与抗体药物容易引发炎症和出血不同，接受SPYTAC治疗的小鼠展现出了极高的安全性——其脑部的微出血现象和神经炎症水平都得到了显著降低。

这项发表在《Cell》上的里程碑式研究，为阿尔茨海默病患者提供了一种比现有抗体疗法更安全、更高效的潜在治疗方案，更向科学界展示了一个强大的即用平台。由于SPYTAC的模块化设计，未来科学家们或许只需替换掉负责抓取“垃圾”的那只“手”，就能将这平台用于其他由细胞外异常蛋白引起的疾病。

参考文献：Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer’s disease using SPYTACs