上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
KRAS基因突变是结直肠癌（CRC）发生和产生治疗抵抗的关键驱动因素，但其潜在的分子机制以及有效的靶向疗法，目前仍十分有限。
2026 年 3 月 4日，苏州大学医学院基础医学院吴华教授团队联合苏州系统医学研究所李贵登研究员、苏州大学附属第一医院郭凌川教授（杨赟、郭欣、武文欣、吴勇、干文娟为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表题为：Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in
KRAS-mutant colorectal cancer 的研究论文。
该研究揭示了
KRAS突变型 （
KRAS/MT） 结直肠癌 （CRC） 免疫逃逸的新机制——微环境中的乳酸通过对细胞外 CD44 的乳酸化修饰 ，直接损害 CD8+ T cell 功能，抑制抗肿瘤免疫，进而揭示了针对 TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信号轴的靶向治疗可能是克服免疫治疗耐药性的一种有前景的新策略。
在这项最新研究中，研究团队确定了TRIP6 的磷酸化修饰是
KRAS突变型 （
KRAS/MT） 结直肠癌 （CRC） 免疫逃逸的关键机制。
具体来说，在
KRAS野生型结直肠癌细胞中，未磷酸化的 TRIP6 与 KDM1A 结合，通过积累 H3K9me1/H3K9me2 抑制 ENO2 酶的表达，从而限制糖酵解。而在
KRAS/MT 型结直肠癌细胞中，ERK1/ERK2 介导的 TRIP6 磷酸化会破坏这种相互作用，从而增强由 ENO2 驱动的糖酵解和乳酸生成。 细胞外乳酸水平升高，会促进 CD8 + T 细胞上CD44 乳酸化修饰（ CD44 lactylation ） ，损害透明质酸结合和 AKT 信号转导，最终抑制抗肿瘤免疫。
研究团队进一步开发了特异性阻断多肽mPT6，在临床前模型中，mPT6 通过阻断 TRIP6 磷酸化，恢复了 T 细胞功能，并提高了 PD-1 免疫治疗效果。
总的来说，这些研究结果揭示了
KRAS突变型 （
KRAS/MT） 结直肠癌 （CRC） 免疫逃逸的新机制，并表明了针对 TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信号轴的靶向治疗可能是克服免疫治疗耐药性的一种有前景的新策略。
Nature Metabolism期刊同期发表了来自上海交通的医学院童雪梅教授的题为：TRIPping anti-tumour immunity through lactylation 的 News & Views 文章，文章指出，结直肠癌中的
KRAS突变塑造了免疫抑制性肿瘤微环境 ，吴华等人的这项新研究揭示了
KRAS突变型结直肠癌中由 TRIP6 磷酸化诱导的糖酵解通过 CD44 的细胞外乳酸化这一机制阻碍了 CD8+ T 细胞功能。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3
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