FGF-21，重磅靶点，你信不信？

前言：FGF-21是成纤维细胞生长因子家族22个成员之一。

该家族成员大多是旁分泌/自分泌的局部生长因子，由于和胞外基质中的肝素具有高亲和力，因此被束缚在局部组织，负责细胞增殖和组织修复（这类因子往往伴随极高的致瘤风险）。

但FGF-21属少见的内分泌型FGF，结构上天然缺乏肝素结合结构域，不会被局限在胞外基质而进入血液循环，是一种全身性的内分泌激素。

Part 01

靶向和成药机制

FGF-21和普通FGF受体的亲和力很弱，它发挥作用要依赖一个专属跨膜共受体β-Klotho (KLB)。

FGF-21的C端先与细胞表面的β-Klotho结合，随后N端才会与FGFR（主要是FGFR1c、2c或3c亚型）结合。

最终在胞膜上形成FGF-21 + β-Klotho + FGFR三聚体，进而激活下游信号。

该通路在机制上可以直接减少新生脂肪生成，促进脂肪酸氧化，减轻内质网和氧化应激，并具有直接的抗纤维化和抗炎作用。还可促进葡萄糖摄取，增加脂联素分泌，加速脂蛋白分解。降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-c），同时提升高密度脂蛋白（HDL-c）。

由于β-Klotho在人体内几乎只存在于代谢核心器官（肝脏、脂肪组织、胰腺和特定中枢神经区域）。因此，完美避开了全身广泛表达FGFR带来的促有丝分裂和致瘤等脱靶风险。

Part 02

从糖尿病折戟到MASH封神

FGF-21的成药之路并非一帆风顺。

天然FGF-21的体内半衰期极短（仅0.5-1.5小时），且极易 被血液中的成纤维细胞激活蛋白切割，因此在 药物的设计时 要对N端/C端进行保护与修饰，难度比较大。

另外，由于β-Klotho的特殊作用，分子改造（如Fc融合、PEG化，或直双抗如FGFR1c/KLB双重激动剂）不能影响了其与β-Klotho结合的空间位阻。

最早礼来开发的第一代变体LY2405319，在2型糖尿病（T2DM）和肥胖领域开展了临床试验。

但结果发现，虽然血脂改善并降低体重，但核心终点（HbA1c/血糖）的降幅并未达到惊艳的程度。这让FGF-21在糖尿病赛道被GLP-1的光芒掩盖了。

然而，东方不亮西方亮！

随着全球MASH药物研发的狂热，FGF-21由于在肝脏和脂代谢上的独特优势被重新发掘，被用于 MASH 适应症开发。

在 MASH 上的临床研究发现，FGF-21类似物在MASH患者中表现出了一石三鸟的疗效：

首先是快速且显著的脂肪肝逆转，用药后肝脏脂肪含量大幅下降。

再有就是硬核的抗纤维化数据，在多项Phase IIb试验中，FGF-21是少数能够实现纤维化改善且MASH不恶化及MASH消除且纤维化不恶化双终点达标的靶点。

最后是心血管获益预期，显著改善血脂谱（大幅降低甘油三酯），这对于死因主要为心血管事件的MASH患者具有极高的附加临床价值。

当前处于全球第一梯队的三款明星药物分别是：Efruxifermin (EFX，Akero Therapeutics开发)、Pegozafermin (BIO89-100，89bio开发)和 Efimosfermin（Boston Pharma）

这三款药物都被大药企用高价给买了！另外还有大量管线处于临床后期，欢迎到胖猫的知识星球下载原表格！

这个靶点，胖猫看好，您信不信？相关资料已经在星球整理好，欢迎下载研究！

胖猫已经将各种深度复盘、核心数据模型及前沿研报，系统地沉淀在了胖猫的闭门圈子——【知识星球】，在这里，不搞水军软文，拒绝无效社交。

加入星球，你将获得：

高频情报更新：独家管线点评、药圈最新动态深度解读、MNC交易逻辑溯源；

硬核资料库： 持续更新的行业底层数据（包含投融资、授权交易明细等）及重磅英文原版研报PDF，省去你大量检索时间；

私人战略轻咨询： 遇到管线立项、商业化策略或职场选择的难题，可在星球1V1提问，胖猫会结合产业一线视角为你深度拆解；

在生物医药的寒冬与周期里，认知和情报就是最好的防御。欢迎扫码下图加入胖猫的知识星球！