Nature Commun | 清华大学戈钧/袁志宏团队利用AI加速酶固定化载体发现

酶作为生物催化剂，以其高效性和精准性在自然界物质转化中扮演着关键角色。然而，这些生物大分子在工业应用环境中结构脆弱，容易失活。将酶固定在固体载体上虽能增强其稳定性，却常常因传质阻力导致活性大幅下降。面对种类繁多的酶和催化反应，如何为特定酶快速找到最佳的固定化载体，一直是生物催化领域的核心挑战。

2026年3月8日，《Nature Communications》期刊在线发表了清华大学化学工程系戈钧、袁志宏教授团队题为《Accelerated discovery of highly active enzyme nanohybrids with parallelized Bayesian optimization in hybrid space》的研究论文。这项研究开发了一种名为并行化混合空间贝叶斯优化（PHBO）的机器学习算法，在有限的实验次数内，成功从超过10^7种可能的反应条件中，为三种不同酶筛选出高活性恢复的纳米载体。

研究团队首先构建了一个包含7种锌盐（分类变量）和17种配体（分类变量）以及盐浓度、配体浓度、反应时间（连续变量）的混合变量反应空间。针对传统贝叶斯优化难以处理混合变量的问题，他们开发了PHBO算法。该算法通过概率重参数化技术将分类变量转化为连续分布，并定制了混合变量核函数，同时引入Nearby Liar方法实现并行化采样推荐（每轮推荐8组条件）。以葡萄糖氧化酶（GOx）为模型，PHBO在11轮迭代后实现了约110%的活性恢复，远超传统单因素实验方法的86.1%和对比算法LocalSearch的水平。PHBO探索的实验条件分布更均匀，尤其关注低浓度区域，发现了Zn(Ac)2和2-tIM在配体/锌摩尔比1.4左右的最优组合（B6）。

研究进一步将PHBO扩展到过氧化氢酶（CAT）和南极假丝酵母脂肪酶B（CALB）的载体发现中，并引入了迁移学习技术。利用GOx优化过程中获得的知识作为先验，CAT仅用6轮迭代就实现了100%的活性恢复，CALB在10轮迭代后达到80%以上。可视化分析显示，CAT在低浓度和中等反应时间区域活性较高，而CALB则在低到中等浓度和长反应时间区域表现优异。对比实验表明，引入迁移学习的PHBO在第一轮推荐中，CAT和CALB的平均活性恢复分别达到71.31%和28.49%，远高于无迁移学习的对照组的28.74%和4.39%。

基于已有数据，研究团队利用PHBO的代理模型构建了响应曲面，揭示了特定前体组合下活性恢复与浓度的关系。对于GOx（Zn(Ac)2和2-tIM）、CAT（Zn(Ac)2和HTM）、CALB（Zn(NO3)2和2,4-dmIM），最优摩尔比附近区域均存在高活性窗口。实验验证表明，当配体/锌摩尔比过低时难以形成沉淀导致包封率低，摩尔比过高则因配体水解造成碱性环境使酶失活，且CALB和CAT在摩尔比超过40时无法沉淀。

对最优载体CALB@Zn(2,4-dmIM)2的结构表征显示，与结晶态的CALB@ZIF-8相比，该最优载体呈无定形态，几乎无孔结构，粒径仅20-50 nm。XPS分析表明Zn 2p结合能向低能方向位移，意味着Zn与N的相互作用较弱，为酶提供了更灵活的结构维持环境。圆二色谱证实从该载体释放的CALB二级结构保存完好，而ZIF-8固定的CALB则出现α螺旋峰蓝移。尽管是无定形颗粒，经过10次高速离心循环后，CALB@Zn(2,4-dmIM)2的活性仍保持近70%。

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