癌细胞如何失去时间感，逃避压力的秘密揭开

当细胞分裂（有丝分裂）耗时过长时，这可能是细胞出现问题的迹象，例如，DNA损伤或染色体不稳定。这就是为什么我们的细胞具备一种内在的时间感知能力，在有丝分裂延长后，名为有丝分裂计时器通路的应激反应会被激活，从而触发细胞周期停滞，甚至细胞死亡。

现在，冲绳科学技术大学院大学（OIST）的研究人员发现，某些癌症可以“失去时间感”，以避免细胞的应激反应，揭示了可能影响未来抗癌药物研发的新见解。

发表在 自然通讯 上的研究集中在一种名为泛素特异性蛋白酶28（USP28）的蛋白质上，该蛋白质参与有丝分裂计时器通路。USP28是一个复合体的一部分，该复合体的作用是稳定另一种已知的肿瘤抑制蛋白p53。

研究小组确定了USP28的分子区域，这些区域形成了将复合物结合在一起的关键相互作用，以及某些突变可以帮助癌症逃避这种时钟效应。

OIST细胞增殖与基因编辑单位的负责人、该研究的通讯作者弗朗茨·梅廷格教授说：“细胞始终需要随时准备应对损伤。它们不断产生p53，这是一种对许多应激反应通路至关重要的蛋白质，能够在浓度达到一定水平时触发细胞周期停滞或细胞死亡。

“它降解得非常快，因此只有在被稳定时，比如结合到一个复合物中，才能达到足够的水平。如果这种稳定性被阻断，细胞就可以继续分裂，这正是癌症的情况。我们的目标是理解癌症的分子基础，以便为未来的治疗提供支持。”

深入探讨 USP28

研究小组结合了多种实验方法，如活细胞成像和单细胞追踪，以及理论方法，比如 AlphaFold 蛋白质结构预测，揭示了 USP28 活性的分子基础。

“我们发现 USP28 的 C 端参与了结合，”研究的第一作者 Hazrat Belal 博士表示。C 端是蛋白质链的一个末端，其特征是含有一种叫做羧基的特定分子基团。

“在 许多癌症 中，USP28 的这个区域存在突变。我们的研究发现，这些突变会破坏蛋白质复合物的形成，从而使细胞持续分裂并促进癌细胞的增殖。”

理解有丝分裂计时器机制

这项研究是作者十年来研究的最新进展，他们之前已经报告了关于 有丝分裂计时器通路机制 的几个方面。不过，许多谜团依然未解。

“我们还不知道细胞是如何判断时间的。它们如何知道30分钟或60分钟已经过去，以及何时触发有丝分裂计时器？”梅廷格教授说。“这个复杂的结构到底是什么样的？我们掌握了一些结构信息，但仍然没有完整的全貌。”

开发抗有丝分裂药物

通过揭示癌细胞是如何规避有丝分裂计时器机制的，研究人员希望这些信息能为抗癌治疗提供帮助。

“抗有丝分裂剂如紫杉醇广泛用于许多实体肿瘤的治疗。通过揭示控制有丝分裂应激反应的分子机制，我们可以为下一代抗有丝分裂疗法的发展提供指导，并确定哪些药物治疗在特定的生物或临床背景下最有效。”

更多信息：与癌症相关的USP28错义突变破坏53BP1相互作用和p53稳定性，《自然通讯》（2025）。 DOI: 10.1038/s41467-025-66341-3