从第一代到下一代，ADC药物如何改写晚期非小细胞肺癌治疗格局？

来源：市场资讯

（来源：抗体圈）

摘要:肺癌是全球癌症致死首因，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超85%，晚期患者五年生存率仅15%-20%。抗体药物偶联物（ADC）凭借抗体靶向性与细胞毒素的细胞毒性，成为晚期NSCLC治疗的重要方向。本文梳理ADC的结构、演化、临床靶点及应用，分析其毒性管理与临床挑战，探讨下一代ADC的研发方向，为临床应用提供参考。

一、ADC药物，为何能成为NSCLC治疗新选择

肺癌的治疗一直是临床难题，晚期NSCLC现有的化疗、靶向、免疫治疗各有局限。化疗缺乏肿瘤选择性，全身毒性明显；单克隆抗体的治疗效果往往达不到预期。ADC 作为工程化生物治疗药物，完美结合了三者的优势。

它由肿瘤靶向抗体、优化连接子和强效细胞毒性药物三部分组成，能将细胞毒素精准递送至肿瘤细胞，实现高效杀瘤的同时大幅降低全身毒性。这种精准的靶向性，让它在晚期NSCLC的治疗中脱颖而出，成为打破治疗瓶颈的关键。

二、ADC的结构与演化，三代迭代终成气候

ADC的设计理念源于“魔法子弹”假说，核心是实现药物的精准递送。其三大核心组件各有作用，抗体 负责精准识别肿瘤抗原，连接子 把控药物释放节奏，有效载荷则是杀瘤的核心力量（表1）。

表1 肺癌中蛋白/基因靶点的表达与预后

从2000年首款ADC获批，到如今三代产品落地，ADC的研发经历了诸多优化。第一代ADC抗体免疫原性高，连接子不稳定；第二代优化了连接子稳定性，控制药物抗体比（DAR）；第三代则实现定点偶联，抗体和载荷设计更优，疗效和安全性大幅提升（图1）。

（注：图中展示了一至四代ADC在抗体形式、连接子稳定性、有效载荷效价、偶联方法的差异，及各代代表药物、优劣势）

ADC的抗肿瘤机制并非单一，除了经典的内吞-释药-杀瘤通路，旁观者效应 能让药物扩散至周围抗原阴性肿瘤细胞，应对肿瘤异质性。部分ADC还能通过Fc段介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC），激活抗肿瘤免疫，与免疫治疗产生协同作用（图2）。

（注：图中展示ADC与肿瘤抗原结合后内吞、溶酶体释药、旁观者效应及Fc段介导的免疫效应全过程）

三、晚期NSCLC的ADC靶点，临床应用各有千秋

目前用于晚期NSCLC临床研究和应用的ADC，靶点主要集中在HER2、TROP2、c-MET，还有HER3、CEACAM5、B7-H3等新兴靶点（表2），不同靶点的ADC临床疗效各有特点。

表2 截至2025年11月全球获批临床应用的ADC药物汇总

HER2 是NSCLC的重要致癌驱动因子，突变在亚裔人群中更常见。T-DXd作为第三代HER2-ADC，在HER2突变NSCLC中客观缓解率（ORR）达55%，中位无进展生存期（mPFS）8.2个月，疗效显著。国产ADC SHR-A1811也已获批，ORR达73%，为临床提供了更多选择。

TROP2 在肺腺癌中高表达，与肿瘤侵袭转移相关。Dato-DXd、Sac-TMT等TROP2-ADC在晚期NSCLC中均展现出良好疗效，尤其是Sac-TMT，在EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC中，mPFS较化疗翻倍，成为这类患者的重要治疗选择。

c-MET 过表达与NSCLC的TKI耐药相关，首款c-MET-ADC Teliso-V获批用于晚期非鳞NSCLC，单药ORR达28.6%，为c-MET阳性患者带来了靶向治疗新方案。而HER3、B7-H3等新兴靶点的ADC，也在早期临床中展现出潜力，为耐药患者开辟新方向。

四、ADC的毒性管理，这些不良反应需警惕

ADC虽精准，但仍存在特有的不良反应，做好毒性管理是保证临床获益的关键。间质性肺病（ILD）是最严重的不良反应，T-DXd、Dato-DXd的ILD发生率相对较高，严重时可致死，早期发现并使用糖皮质激素干预是核心。

血液学毒性是ADC的常见不良反应，中性粒细胞减少、贫血、血小板减少最为多见，SHR-A1811的3-4级中性粒细胞减少发生率达40%。临床需定期监测血常规，根据毒性等级进行剂量调整或使用升白药物等支持治疗。

此外，胃肠道毒性（恶心、腹泻）、周围神经病变、口腔黏膜炎也较为常见，不同ADC的毒性谱因载荷和连接子不同存在差异（图3）。临床需根据不同ADC的特点，做好提前预防和对症处理，平衡疗效与安全性。

（注：图中展示ADC相关不良反应累及的器官系统，包括ILD、血液学毒性、胃肠道毒性、周围神经病变等）

五、ADC的临床挑战，下一代研发路在何方

ADC在晚期NSCLC的应用虽取得突破，但临床仍面临诸多难题。肿瘤抗原表达的异质性，让部分患者无法从ADC治疗中获益；缺乏标准化的生物标志物检测方法，也影响了患者的精准分层。

治疗耐药是ADC面临的另一大挑战，肿瘤细胞可通过抗原下调、内吞通路改变、药物外排等多种方式产生耐药，这些多维度的耐药机制，让临床应对难度大增。同时，ADC的肿瘤穿透性不足、血脑屏障跨越能力弱，也限制了其在脑转移患者中的应用。

为解决这些问题，下一代ADC的研发方向愈发清晰。研发双特异性ADC、双载荷ADC，能同时靶向多个抗原，应对肿瘤异质性；优化连接子-载荷系统，提升循环稳定性和肿瘤选择性释放；开发条件激活型ADC，减少脱靶毒性。而ADC与免疫检查点抑制剂、靶向药的联合，也能发挥协同作用，延缓耐药发生。

六、写在最后

ADC凭借独特的精准递送机制，彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，为众多耐药患者带来了新的生存希望。从靶点选择到药物设计，从单药应用到联合治疗，ADC的研发和临床应用还在不断探索。

其实，ADC的发展不仅是药物研发的进步，更是精准肿瘤学的体现。未来，随着生物标志物检测技术的完善、下一代ADC的研发以及联合治疗策略的优化，ADC有望在晚期NSCLC的治疗中发挥更大作用，让更多患者实现长期生存。