诺奖团队最新Nature论文：揭开触觉感知的分子密码

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

触觉作为人类五大感官之一，不仅赋予我们感知握手、轻抚等愉悦性触碰的能力，还让我们能够熟练使用各种工具。然而，触觉的分子机制长期以来一直是科学界的谜题。

直到 2010 年，斯克利普斯研究所的Ardem Patapoutian教授团队鉴定发现，PIEZO基因家族编码的哺乳动物机械门控阳离子通道（PIEZO1、PIEZO2）作为机械力受体，通过感受细胞膜机械力的变化，将机械力信号转化为电信号或化学信号，在包括人类在内的哺乳动物自身触觉、痛觉、本体感觉等多种机械力感知信号转导过程中发挥着重要作用。

这一发现填补了哺乳动物力学感知的分子空白，Ardem Patapoutian教授也因此荣获2021 年诺贝尔生理学或医学奖。

PIEZO2的突变会导致广泛的机械力感知缺陷或使人衰弱的神经系统疾病，尽管近年来对 PIEZO2 生理作用的理解取得了诸多进展，然而，其功能与底层结构之间的关联（即它是如何精确地感知并响应机械力）仍是一个待解之谜。

2026 年 3 月 4 日，Ardem Patapoutian教授作为通讯作者，在Nature期刊发表了题为：The molecular basis of force selectivity by PIEZO2 的研究论文。

该研究揭示了PIEZO2如何通过独特的分子机制，专门感知细胞压痕刺激，从而成为触觉的“专用传感器”，并为理解细胞如何解码跨组织和器官系统的多种机械力刺激提供了一个分子蓝图。

同源不同功的 PIEZO 家族

在脊椎动物中，PIEZO 家族有两个主要成员：PIEZO1和PIEZO2。它们都是由三个相同亚基组成的同源三聚体膜蛋白，这些亚基组装形成一个三脚架结构，每个亚基拥有一个由36个跨膜结构域构成的叶片。

它们在结构上高度相似，但功能却大相径庭。PIEZO1 主要表达在非神经元细胞中（例如红细胞、内皮细胞等），对膜张力、剪切应力等多种机械刺激敏感。而 PIEZO2 则主要分布在初级感觉神经元中，专门感知细胞压痕刺激，这正是许多皮肤机械力感受器神经元检测的刺激模式。

科学谜题：结构相似为何功能迥异？

为什么结构如此相似的 PIEZO1 和 PIEZO2，却对不同类型的机械力刺激表现出截然不同的敏感性，它们是如何实现这种力选择性的，这是困扰科学家们多年的核心问题。

原子力显微镜实验显示，在异源细胞中，PIEZO2 对压痕刺激的敏感性大约是 PIEZO1 的三倍。然而，在细胞贴附或剥离膜片记录中，PIEZO2 对膜张力的敏感性却同等降低。

更令人困惑的是，只有极少数表达 PIEZO2 的细胞在细胞贴附记录中显示出机械敏感电流，而且这些电流始终很小。这些观察表明，PIEZO2 可能不完全通过“源于脂质的力机制”（force-from-lipid mechanism，指细胞膜脂质的机械张力或曲率变化作用于膜中的蛋白质，导致其构象改变）被激活。

关键发现：PIEZO2 的独特刚性

为了解开这一谜题，研究团队采用了多种前沿技术。他们结合了单分子 MINFLUX 荧光纳米显微镜、电生理学、蛋白质交联质谱等方法，首次在完整细胞中测量了 PIEZO2 的构象状态。这些先进技术的结合，使研究团队能够直接测量单个 PIEZO 通道远端叶片结构域之间的三维距离，从而揭示其构象变化与通道门控之间的直接联系。

研究团队发现，与 PIEZO1 相比，PIEZO2 的叶片结构在无刺激状态下显著不那么扩张。更重要的是，PIEZO2 的叶片结构域比 PIEZO1 更加构象刚性。这种刚性差异可能解释了为什么在剥离膜片中，激活 PIEZO2 需要更大的力——可能需要额外的能量来弯曲更刚性的叶片相同的距离。

该研究还发现，虽然膜张力刺激会扩张 PIEZO1 的叶片并激活该通道，但同样的刺激对 PIEZO2 的影响却截然不同：它使 PIEZO2 的叶片平均收缩了 1.9 纳米，并且没有显著激活通道。

机制解析：如何实现力选择性

最关键的发现是，研究团队确定了 filamin-B（FLNB）作为连接 PIEZO2 与肌动蛋白细胞骨架的分子锚定物。FLNB 是一种肌动蛋白结合支架蛋白，能够结合皮质肌动蛋白丝并将膜蛋白锚定到细胞骨架上。

那么，FLNB 如何赋予 PIEZO2 力选择性呢？研究团队提出了一个“系绳耦合膜门控”模型。

在这种模型中，PIEZO2 通过 FLNB 与肌动蛋白细胞骨架紧密连接。当细胞受到压痕刺激时，这种局部力会同时使膜变形并使底层细胞骨架应变。由于 PIEZO2 与肌动蛋白的连接，力通过细胞骨架更有效地传递到通道，使其对压痕刺激高度敏感。相反，均匀的膜张力刺激无法通过这种系绳机制有效激活 PIEZO2。

与肌动蛋白细胞骨架的连接，调控PIEZO2的结构力学

研究团队还发现，PIEZO2 的细胞内无序结构域5（IDR5）对这一相互作用至关重要。删除 IDR5 会破坏 PIEZO2 与肌动蛋白的连接，使其行为更像 PIEZO1。

生理验证：在触觉神经元中的定位

为了验证这一机制在生理环境中的相关性，研究团队检查了 PIEZO2 和 FLNB 在体感神经元中的共表达。

他们发现，在小鼠背根神经节神经元细胞体中，PIEZO2 和 FLNB 的共表达率高达 95%-96%。更重要的是，在皮肤中，PIEZO2 和 FLNB 在两种专门的机械力感受器末端共同定位：检测触觉和低频振动的迈斯纳小体，以及环绕毛囊以感知其偏转的矛状末端。

超分辨率 STED 成像显示，这两种蛋白质之间的距离仅为数十纳米，这进一步支持了它们直接相互作用的模型。

应用前景：新型药物靶点

PIEZO2 的功能异常与多种人类疾病相关，功能丧失突变可导致广泛的机械力感觉缺陷，例如触觉和本体感觉丧失。而功能增益突变则会引起多种遗传疾病，包括戈登综合征、马登-沃克综合征和 5 型远端关节挛缩症，这些疾病突显了PIEZO2在人类生理中的关键作用。

这项研究不仅增进了我们对触觉分子机制的理解，还为开发新型治疗方法提供了潜在靶点。靶向 PIEZO2-FLNB 相互作用的关键节点，未来可能设计出小分子调节剂。例如，增强 PIEZO2 功能可能用于治疗本体感觉障碍；抑制其过度激活则可能缓解机械性疼痛。

此外，这一“发条式”能量积累机制还可为构建高灵敏度力传感器提供仿生灵感，在软体机器人、可穿戴设备中模拟生物力感知系统。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10182-7