JCI | 可变剪切调控的mRNA降解揭示神经发育疾病的治疗靶点

可变剪切极大丰富了转录组的多样性。可变剪切引入的提前终止密码子可以触发无义介导的mRNA降解并调控基因的时空表达，但是此类外显子的标注和在脑发育中的功能研究仍不充分。

芝加哥大学人类遗传系的张晓昌团队在Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为：Alternative splicing-triggered mRNA decay informs splice-switching targets for neurodevelopmental disorders的文章，深入分析了小鼠大脑发育不同阶段及成体组织的转录组数据，鉴定出上千个受发育调控并介导mRNA降解的可变剪切事件。研究发现，许多编码突触蛋白的基因在发育早期转录但受抑于可变剪切介导的mRNA降解；随着发育的进行，这些“毒”外显子逐渐被跳过，从而促进功能蛋白的表达。这一结果表明，介导mRNA降解的可变剪切在大脑发育早期充当了分子刹车的角色。

研究团队进一步分析了人类大脑发育转录组并利用人诱导多能干细胞分化的神经元进行了验证; 结果显示，介导mRNA降解的可变剪切广泛存在于与神经发育疾病的致病基因中。为了探索临床转化潜力，研究团队聚焦谷氨酸离子受体GRIA2 - 杂合GRIA2突变会导致智力障碍和神经发育迟缓。研究人员在GRIA2中发现了一个保守的介导mRNA降解的可变剪切外显子。通过调节可变剪切的反义寡核苷酸（Splice-switching ASO），研究人员成功的在细胞系中抑制GRIA2降解并显著上调了GRIA2功能性mRNA水平。

综上，该研究揭示了介导mRNA降解的可变剪切事件作为大脑发育中基因表达“分子开关”的关键作用，并系统性的揭示了潜在的疾病治疗靶点。针对GRIA2的ASO实验概念性的验证了通过调控可变剪切治疗单倍剂量不足型神经发育疾病的可行性。

芝加哥大学人类遗传学系胡恺宁博士为该论文的第一作者，张晓昌博士为该论文的通讯作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/197271

张晓昌实验室运用遗传学和多组学手段研究mRNA可变剪切的调控机制，在体功能，以及通过调节mRNA剪切治疗神经发育疾病的可行性。该课题组欢迎对分子遗传，神经发育，疾病诊疗，和计算生物学感兴趣的学生和博士后联系加入。更多信息请访问实验室主：

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