Adv Sci | 汪旸/孙婧茹团队揭示维布妥昔单抗针对皮肤T细胞淋巴瘤双重靶向及耐药机制

蕈样肉芽肿（ MF ） 作为 最常见的皮肤 T 细胞淋巴瘤（ CTCL ）亚型 ，晚期患者，尤其是发生大细胞转化（ MF-LCT ）者，疾病进展迅速，易出现 皮肤外侵袭 ，对常规治 疗反应不佳， 预后显著恶化。值得注意的是， MF -LCT 常 伴随 CD30 表达水平升高。维布妥昔单抗（ Brentuximab vedotin , BV ）作为靶向 CD30 的抗体偶联药物，已被批准用于既往接受过系统治疗的 CD30 阳性 MF 患者。然而， 其 临床疗效与 CD30 表达水平 并不匹配 ，部分患者在治疗过程中出现耐药现象，其治疗响应机制及耐药机制目前尚不完全明确，从而限制了晚期 MF 患者的临床获益。

近日， 北京大学第一医院汪旸教授、孙婧茹副主任医师 团队在Advanced Science发表题为Beyond CD30: Dual-Targeting of Malignant and Regulatory T Cells by BrentuximabVedotinRemodels the Lymphoma Microenvironment and Overcomes Resistance via BCL2 Inhibition in Mycosis Fungoides的研究论文。该研究系统解析了BV通过双重靶向重塑淋巴瘤微环境的核心机制，首次系统阐明了CD30阳性及阴性肿瘤性T细胞亚群具有不同的药物效应和耐药机制，并提出了BV联合BCL2抑制剂克服耐药的新策略。

该 研究 通过对 CD30 + MF-LCT 患者治疗前后的配对样本进行分析 ， 揭示了 BV 在体内的多重抗肿瘤 机制。 研究发现， BV 不仅 能诱导 CD30 阳性 与 阴性肿瘤 细胞 发生 免疫原性细胞死亡 （ ICD ） ，还 能特异激活 CD30 阴性肿瘤细胞干 扰素 （ IFN ） α 与 IFN γ 信号通路， 放大肿瘤免疫反应。同时， BV 可直接清除 C D30 阳性的肿瘤浸润调节性 T 细胞（ TI-Tregs ），解除免疫抑制状态， 并增强 树突状细胞与 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫 应答 。研究进一步 阐明 了 CD30 阳性 与 阴性肿瘤 细胞 耐药机制的异同，在体外模型中发现并验证 了 BV 与 BCL2 抑制剂的 显著 协同效应 ， 为突破 BV 耐药提供了明确的转化方向。

综上所述，该研究从肿瘤细胞异质性与免疫微环境 重塑 双重 维度 ，系统 构建 了 BV 在 MF 治疗中的全景机制模型。 提出 的 以 BCL2 为 核心靶点 的联合 方案 ，为 晚期 C TCL 患者 的精准治疗和耐药管理提供了新的理论依据。

北京大学第一临床医学院博士研究生姜怡 为该论文的第一作者， 北京大学第一医院皮肤科汪旸教授、孙婧茹副主任医师 为 该论文的 共同通讯作者。

原文获取链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517353

制版人：十一

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