从基础到临床，Claudins 如何成为实体瘤治疗新靶点？

摘要:紧密连接蛋白Claudins（CLDNs）是上皮细胞紧密连接的核心组分，在健康组织中维持细胞极性与结构完整性。这类蛋白在多种实体瘤中异常高表达，还会通过调控致癌信号、促进上皮间质转化等方式推动肿瘤进展。目前CLDN18.2靶向单抗已获临床批准，ADC、双特异性抗体、CAR-T等多种靶向疗法也在研发中，结合生物标志物的患者筛选策略，让CLDNs靶向治疗成为实体瘤精准治疗的重要方向。

一、Claudins家族：上皮细胞的“连接卫士”，结构功能各有分工

Claudins是四跨膜结构的跨膜蛋白，是上皮细胞紧密连接的关键构成。人类中该家族有23个成员，都拥有保守的四跨膜结构域，还有两个胞外环和胞内的N、C端尾巴。ECL1是药物研发的主要靶点，ECL2则负责介导细胞间的CLDNs相互作用。

图1 紧密连接中人类Claudin蛋白的结构和功能域

图1清晰展示了紧密连接中人类Claudin蛋白的结构和功能域，能直观看到各结构的分布的作用（图1）。

其实这类蛋白分两类，屏障型加固紧密连接，通道型形成离子孔道。最新研究还将其细分为四类，让功能分类更贴合实际作用。不同CLDNs成员的组织表达具有特异性，比如CLDN18.1主要在肺、CLDN18.2集中在胃，各自承担着不同的生理功能。

图2 人类Claudin家族成员的组织分布特异性

图2呈现了人类Claudin家族成员的组织分布特异性，能更清晰区分不同成员的表达部位差异（图2）。

部分CLDNs成员突变还会引发遗传性疾病，表1汇总了人类Claudin家族成员及其主要生物学功能，方便大家快速查阅（表1）。多数CLDNs的C端有PDZ结合基序，能和ZO1等支架蛋白结合，锚定到肌动蛋白细胞骨架，还能介导下游信号传导，这也是其参与细胞生理调控的关键。

表1 人类Claudin家族成员及其主要生物学功能

二、肿瘤中Claudins的“异常操作”：表达紊乱，还成了致癌帮手

实体瘤中Claudins的异常主要体现在高表达和亚细胞定位异常。比如从紧密连接移位到细胞膜非连接区域，让其能被治疗抗体识别。CLDN18.2在30%-40%的食管腺癌和胃癌中高表达，CLDN1、CLDN4则在结直肠癌、肝胆肿瘤等多种肿瘤中异常上调。

图3 Claudins在正常组织与肿瘤组织中的表达差异及定位变化

图3展示了Claudins在正常组织与肿瘤组织中的表达差异及定位变化，能直观看到肿瘤中Claudins的异常状态（图3）。

不同肿瘤的CLDNs表达谱还存在明显差异，表2详细列出了人类Claudin家族成员在癌症中的表达和功能，便于大家对应了解不同肿瘤的CLDNs异常情况（表2）。

表2 人类Claudin家族成员在癌症中的表达和功能

肿瘤中CLDNs的调控紊乱是多机制驱动的。基因层面以拷贝数扩增为主，点突变则很少见，还有CLDN18-ARHGAP26这类融合基因在胃癌中出现，能直接推动肿瘤发生。转录和表观层面，炎症信号、缺氧会诱导CLDNs表达，启动子甲基化、组蛋白去乙酰化则会导致部分CLDNs沉默。

其实CLDNs不只是“表达异常”，还会直接参与肿瘤进展。它们能激活PI3K-AKT、Hippo-YAP等致癌信号通路，促进肿瘤细胞增殖。还会推动上皮间质转化，增强肿瘤的侵袭和转移能力，甚至能调控肿瘤干细胞特性，让肿瘤更具可塑性。

图4 Claudins调控肿瘤进展的核心信号通路

图4呈现了Claudins调控肿瘤进展的核心信号通路，能清晰看到其介导致癌信号的具体机制（图4）。可以发现部分CLDNs还会通过减少药物渗透、激活抗凋亡信号，让肿瘤产生治疗耐药性，这也让其成为逆转耐药的潜在靶点。

三、Claudins靶向治疗：首款药物获批，多赛道研发齐头并进

CLDN18.2是目前临床进展最快的靶点。靶向该蛋白的单抗zolbetuximab已获FDA批准，用于治疗CLDN18.2阳性胃癌和胃食管结合部癌，联合化疗能显著提升患者的无进展生存期和总生存期。这款药物的不良反应主要是胃肠道毒性，属于靶点相关的脱靶效应，也为后续靶点选择和药物设计提了醒。

围绕CLDN18.2的研发不止单抗，ADC类药物如sonesitatug vedotin、IBI343已进入临床，能将细胞毒药物直接递送至肿瘤细胞，早期临床显示客观缓解率在24%-29%。双特异性抗体如靶向CLDN18.2和CD3的gresonitaab，能招募T细胞杀伤肿瘤细胞，CAR-T疗法也在临床中展现出活性，为后线治疗提供了新选择。

肿瘤限制性表达的CLDN6是另一大潜力靶点。它在成人正常组织中表达极低，在生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌中高表达。针对CLDN6的ADC、双特异性抗体已进入早期临床，CAR-T疗法联合RNA疫苗的组合还能提升T细胞持久性，不过临床中也出现了细胞因子释放综合征，提示这类疗法需要做好毒性管理。

CLDN1和CLDN4因表达范围较广，研发难度稍大，但也有了初步进展。CLDN1在肝癌、胆管癌中高表达，其靶向ADC已进入I/II期临床，且抗CLDN1抗体还有抗纤维化作用，适合用于纤维化相关肿瘤。CLDN4靶向的双特异性抗体ASP1002正在临床研究中，通过同时结合CLDN4和4-1BB激活T细胞，探索免疫激活型的靶向治疗思路。

四、Claudins靶向治疗的挑战：选对患者，控好毒性，找对组合

生物标志物筛选是CLDNs靶向治疗的关键。目前临床主要依靠免疫组化检测CLDNs表达，但传统IHC存在主观性，还难以精准判断细胞膜定位。而且肿瘤中存在CLDNs表达的瘤内异质性，原发灶和转移灶的表达也可能不一致，这都会导致患者筛选的偏差。

其实定量检测和空间转录组技术，或许能提升筛选的准确性。靶点相关毒性是绕不开的问题，CLDNs在正常上皮组织中也有表达，比如CLDN18.2在正常胃黏膜、CLDN1在皮肤和肝脏的表达，会导致治疗时出现胃肠道、皮肤毒性。

不同治疗形式的毒性谱也不同，CAR-T易引发细胞因子释放综合征，ADC则有载药相关的全身毒性。如何在有效治疗的同时降低脱靶毒性，是后续研发的核心问题之一。联合治疗是提升CLDNs靶向疗效的重要方向，目前已证实CLDN18.2单抗联合化疗的疗效，后续还在探索与免疫检查点抑制剂的组合。

部分CLDNs靶向药物能重塑肿瘤微环境，比如抗CLDN1抗体能减少纤维化、增加CD8+T细胞浸润。这类药物与免疫检查点抑制剂联用，可能会产生协同效应，相关临床研究正在推进中。

五、未来方向：从机制到临床，还有很多问题要解答

坦白讲，目前对CLDNs在肿瘤中的功能机制还未完全阐明。部分成员只是被发现与肿瘤相关，具体的信号通路和调控网络还不清楚。而且同一种CLDN在不同肿瘤中可能扮演促癌或抑癌的不同角色，这种组织特异性的功能差异，还需要更多基础研究来解析。

除了已研发的靶点，CLDN3、CLDN9等成员在妇科肿瘤、胃癌中高表达，也具有潜在靶向价值，但目前还处于早期研究阶段。针对CLDNs胞内结构域的小分子抑制剂，比如靶向PDZ结合基序的化合物，能直接阻断其下游致癌信号，这类疗法还在临床前研究，有望成为胞外靶向疗法的补充。

结合生物标志物的精准分层，会是CLDNs靶向治疗的核心发展方向。未来需要建立标准化的CLDNs检测方法，明确不同疗法的最低有效表达阈值，还可以结合肿瘤微环境特征、基因表达谱等，筛选出最可能获益的患者人群。我更愿意相信，随着机制研究的深入和疗法的不断创新，CLDNs靶向治疗会在更多实体瘤中展现出临床价值。

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