【里程碑】全球首个ADHD三重再摄取抑制剂，获FDA优先审评

近日，大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）宣布，美国FDA已受理其在研药物centanafadine的新药申请（NDA），并授予优先审评资格。Centanafadine是一款每日一次给药的缓释胶囊，为潜在“first-in-class”的去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺三重再摄取抑制剂（NDSRI），拟用于治疗儿童、青少年及成人注意缺陷-多动障碍（ADHD）。

该NDA的PDUFA日期为2026年7月24日。一旦获批，centanafadine将成为首个获FDA批准的NDSRI类药物，也是ADHD领域20多年来首个新机制、非兴奋剂治疗药物。

2025年8月，Centanafadine持释胶囊获得CDE临床试验默示许可，拟用于治疗儿童和青少年ADHD。

01

ADHD领域 全球First-in-class三重再摄取抑制剂

ADHD是一种慢性神经发育障碍，学龄期儿童常见，主要表现为注意力障碍、多动和冲动性障碍，其中有30%～50%患儿症状会持续到成年期。自2013年美国《精神障碍诊断和统计手册》第5版（DSM-5）发布以来，ADHD已被普遍认为是一种影响个体全生命周期的疾病。据美国CDC的数据，ADHD影响美国约700万儿童和估计1550万成年人。

目前，ADHD病因和发病机制尚未完全明晰。其中，大脑单胺类神经递质失衡/功能失调为主流生物学假说之一：20世纪中期实验室发现中枢兴奋剂可以减轻ADHD症状，后陆续提出了中枢去甲肾上腺素（NE）功能不足、多巴胺（DA）功能不足、5-羟色胺（5-HT）功能过度激活或相对不足等假说。

Centanafadine是一种潜在“first-in-class”的去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺再摄取抑制剂（NDSRI），其核心突破在于首创性地同时调控三种神经递质通路。

化学名为(1R,5S)-1-(naphthalen-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexane，分子式为C15H15N

Centanafadine是一种不平衡的三重再摄取抑制剂，其对去甲肾上腺素再摄取转运蛋白（NET）的效力最高，对多巴胺再摄取转运蛋白（DAT）的效力为其六分之一，对血清素再摄取转运蛋白（SERT）的效力为十四分之一。

具体来看，Centanafadine是一种新化学实体，被归类为BCS I类分子，即高溶解性、高渗透性。由于其治疗剂量较高，Centanafadine在开发微丸型缓控释制剂方面存在挑战。因此，研发端开发了一种新型药物制剂——含有高载药量或高负载量的多相控释微丸或颗粒制剂，在治疗疾病时提供持久疗效。

这也与ADHD创新药的长效、缓释需求相符。ADHD患者的症状具有全天候持续性特点，从晨间起床、白天学习/工作/社交到晚间作业/生活，都需要症状控制。而传统缓释药物因活性成分浓度晚间骤降，引发症状反弹；同时，血药浓度波动大，会导致疗效不稳定，副作用风险增加。

截至2026年2月，全球尚未有去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺三重再摄取抑制剂（NDSRI）类药物获得FDA最终批准。

同类药物方面，仅有绿叶制药Ansofaxine（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片，若欣林）是中国首个获批的三重再摄取抑制剂（2022年），为5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRIs），为同类首创产品（First-in-class）。获批适应症为抗抑郁药。2026年1月8日，CDE官网显示，其新适应症上市申请获得受理，推测适应症为正在进行临床三期的广泛性焦虑障碍。目前，Ansofaxine美国上市申请仍在审评中。

化学结构为(±)-4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl) ethyl] phenyl 4-methylbenzoate hydrochloride dihydrate

作用机制来看，Ansofaxine是一种前药，可在体内快速转化为其活性代谢物desvenlafaxine（一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRI）。Ansofaxine本身具有独特的药理学特征，除对5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体具有亲和力外，还对多巴胺转运体表现出亲和力。由于其亲脂性，Ansofaxine及其代谢物去甲文拉法辛可在血液和脑组织中共存，从而实现联合治疗作用。IC50（半数抑制浓度）指体外实验中使50%抑制所需的药物浓度。一项研究基于其 IC50值，报告了SERT:NET:DAT的抑制比约为23:1.2:1。

值得一提的是，Ansofaxine上市时打破了2013年以来未有抑郁症创新药获批的空白；第二个适应症一旦获批，将成为近15年来全球首批焦虑症创新药。在国内，自2022年—2025年，Ansofaxine已累计服务超过8万名患者，成为近年来国内销售增长最快的抗抑郁新药；并于2024年底首次纳入国家医保目录。

02

第7天即观察到统计学显著差异，差异化评估成人患者临床疗效

临床研究表明，centanafadine能显著减轻儿童、青少年和成人的多动症核心症状。该NDA的递交主要基于四项关键性3期临床试验数据的支持，评估了在不同患者人群中的疗效与安全性：一项针对儿童（临床试验编号：NCT05428033）、一项针对青少年（临床试验编号：NCT05257265）以及两项针对成人（临床试验编号：NCT03605680；NCT03605836）。青少年和儿童患者通过ADHD评分量表-5（ADHD-RS-5）进行评估，成人患者则通过ADHD研究者症状评分量表（AISRS）进行评估。

这些试验数据显示，与安慰剂相比，centanafadine在改善ADHD症状方面取得了具有统计学显著性且具备临床意义的疗效；此外，centanafadine在各项研究中具有良好的安全性和耐受性，且滥用风险较低。儿童和青少年中最常见的不良事件包括食欲减退、恶心、皮疹、乏力、腹痛和嗜睡，而成人中较常见的不良事件为食欲减退和头痛。

值得关注的是，在两项成人研究中，446名和430名18至55岁中重度ADHD患者分别被随机分配至接受200毫克/日、400毫克/日Centanafadine，主要终点均为第42天时ADHD研究者症状评定量表（AISRS）较基线的变化（负值变化表示改善）。

研究1结果显示，两个剂量组较安慰剂组在第42天的AISRS总评分均显著改善（200毫克/日：最小二乘均值差-3.16［95%置信区间，-5.79至-0.51］；P=0.019；400毫克/日：-2.74［95%置信区间，-5.35至-0.14］；P=0.039），且第28天即显现效果。与安慰剂相比，200毫克/日和400毫克/日剂量组的AISRS评分科恩d效应量分别为-0.28和-0.24。

研究2结果同样显示，两种剂量在第42天较安慰剂显著改善AISRS总评分（200毫克/日：最小二乘均值差-4.01［95%置信区间，-6.55至-1.46］；P=0.002；400毫克/日：-4.42［95%置信区间，-7.02至-1.82］；P<0.001）。AISRS评分的统计学显著差异最早在第7天即被观察到。与安慰剂相比，200毫克/日和400毫克/日剂量组的AISRS评分科恩d效应量分别为-0.37和-0.40。

03

ADHD供需矛盾突出，成人需求上涨，国产创新药崛起

根据灼识咨询数据，全球儿童ADHD患病率约为 7.2%，中国儿童和青少年 ADHD 患病率达 6.3%，男性患病率约为女性的2 倍。ADHD整体患病率较高，但儿童ADHD就诊率仅有10%。

与此同时，随着大众与社交媒体对于心理健康的关注度不断上升，成人ADHD开始受到重视。

据《中国成人注意缺陷多动障碍诊断和治疗专家共识（2023版）》，在全球范围内成人ADHD现患率为0.6%～7.3%，其中美国为5.2%，中国深圳为1.8%。尤其，与儿童青少年相比，成人ADHD更难以识别、共病更多、对个体社会功能损害范围更广。一项荟萃研究指出，45.76%的成人ADHD共病抑郁障碍；34%的难治性抑郁障碍患者共病ADHD。

《指南》指出，药物是成人ADHD的主要治疗手段之一。国内目前仅有长效哌甲酯缓释制剂（中枢兴奋剂）获批了成人ADHD适应症，建议作为一线药物治疗；托莫西汀（选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）获批国内仅批准用于治疗儿童青少年ADHD，作为二线药物；上述药物效果不好或不能耐受时，推荐单用或联合使用α2-肾上腺素（可乐定或胍法辛）作为三线用药。

整体上，从儿童适应症逐步走向更广阔的青少年与成人市场，是当前ADHD药物的监管趋势。强生/杨森公司的盐酸哌甲酯缓释片（专注达）于2005年8月首次在国内上市用于治疗儿童ADHD；2021年4月获批新增成人和青少年适应症。

一方面，现有兴奋剂等推荐药物存在兴奋剂滥用或成瘾风险、疗效个体差异大、副作用明显（如食欲抑制、失眠）等问题。另一方面，多动症在不同患者中表现各异，凸显了个性化治疗方案与多种前沿疗法的重要性。

图源爱科百发招股书

从药物供给格局来看，ADHD与众多神经障碍疾病类似——早期上市药物多为21世纪初由跨国药企引入中国，长期垄断市场；如今原研药专利陆续到期，仿制药批量上市，临床端对前沿疗法与多元用药方案的需求日益迫切。在此背景下，创新药若能在剂型改良（如长效缓释）、机制突破（如多路径调节）或细分人群（如成人/共病患者）上实现差异化，获批后将迅速切入特定场景的蓝海市场，形成错位竞争优势。

ADHD药物竞争格局（动脉网制图）

注：国产哌甲酯速释片、盐酸托莫西汀胶囊国内仿制较多，未纳入统计

2026年1月，爱科百发的复方氯丝右哌甲酯胶囊（爱智达）在中国获批，用于治疗6岁及6岁以上ADHD患者。为全球首款且目前唯一包含速释右哌甲酯（d-MPH）和前药丝右哌甲酯（SDX）的复方制剂、近二十年来首个获FDA批准的新一代哌甲酯类药物，通过双重机制延长疗效至13小时。该药物于2021年3月在美国获批，同年12月爱科百发从原研方Commave引进。

关于大冢制药

大冢制药创立于1921年，从一家小型化学原料生产厂家起步，直至1946年开始进行点滴注射类药品的制造和销售；1950年将有机化学部门分离出来，成立了大冢化学株式会社；1963年成立了专注抗癌领域的大鹏药品工业株式会社；1964年成立了大冢制药株式会社。

在中枢神经系统领域，大冢制药2013年在美国推出了ABILIFY Maintena，为每月一次的缓释抗精神病药注射剂，目前已在50多个国家和地区销售。后续产品Rexulti在美国获批用于重度抑郁障碍和精神分裂症适应症的辅助治疗，在约60个国家和地区销售，2023年获FDA批准治疗由阿尔茨海默病引起的痴呆症相关性激越（Agitation），为首个且唯一应用于该适应症的药物。

*封面图片来源：123rf

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